RESUMEN
BACKGROUND: Tacrolimus (TAC) is a frequently used immunosuppressive medication in organ transplantation. However, its nephrotoxic impact limits its long-term usage. This study aims to investigate the effect of linagliptin (Lina) on TAC-induced renal injury and its underlying mechanisms. METHODS AND RESULTS: Thirty-two Sprague Dawley rats were treated with TAC (1.5 mg/kg/day, subcutaneously) and/or Lina (5 mg/kg/day, orally) for 4 weeks. Histological examination was conducted, and serum and urinary biomarkers were measured to assess kidney function and integrity. Furthermore, ELISA, Western blot analysis and immunohistochemical assay were employed to determine signaling molecules of oxidative stress, profibrogenic, hypoxic, and apoptotic proteins. Tacrolimus caused renal dysfunction and histological deterioration evidenced by increased serum creatinine, blood urea nitrogen (BUN), urinary cystatin C, and decreased serum albumin as well as elevated tubular injury and interstitial fibrosis scores. Additionally, TAC significantly increased the expression of collagen type-1, alpha-smooth muscle actin (α-SMA), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), and transforming growth factor-beta1 (TGF-ß1) renal content. Moreover, TAC decreased the expression of nuclear factor erythroid-2-related factor2 (Nrf2), heme oxygenase 1 (HO-1), and mitochondrial superoxide dismutase (SOD2). In addition, TAC increased protein expression of hypoxia-inducible factor1-alpha (HIF-1α), connective tissue growth factor (CTGF), inducible nitric oxide synthase (iNOS), 8-hydroxy-2-deoxyguanosine (8-OHdG), as well as nitric oxide (NO), 4-hydroxynonenal, caspase-3 and Bax renal contents. Furthermore, TAC decreased Bcl-2 renal contents. The Lina administration markedly attenuated these alterations. CONCLUSION: Lina ameliorated TAC-induced kidney injury through modulation of oxidative stress, hypoxia, and apoptosis related proteins.
Asunto(s)
Lesión Renal Aguda , Riñón , Linagliptina , Factor 2 Relacionado con NF-E2 , Estrés Oxidativo , Animales , Masculino , Ratas , Lesión Renal Aguda/inducido químicamente , Lesión Renal Aguda/metabolismo , Lesión Renal Aguda/tratamiento farmacológico , Factor de Crecimiento del Tejido Conjuntivo/efectos de los fármacos , Factor de Crecimiento del Tejido Conjuntivo/metabolismo , Subunidad alfa del Factor 1 Inducible por Hipoxia/efectos de los fármacos , Subunidad alfa del Factor 1 Inducible por Hipoxia/metabolismo , Inmunosupresores/farmacología , Riñón/efectos de los fármacos , Riñón/metabolismo , Riñón/patología , Linagliptina/farmacología , Factor 2 Relacionado con NF-E2/efectos de los fármacos , Factor 2 Relacionado con NF-E2/metabolismo , Estrés Oxidativo/efectos de los fármacos , Inhibidor 1 de Activador Plasminogénico/efectos de los fármacos , Inhibidor 1 de Activador Plasminogénico/metabolismo , Ratas Sprague-Dawley , Transducción de Señal/efectos de los fármacos , Tacrolimus/farmacología , Tacrolimus/toxicidad , Hemo-Oxigenasa 1/efectos de los fármacos , Hemo-Oxigenasa 1/metabolismoRESUMEN
SUMMARY: Although tacrolimus (TAC) significantly reduces allograft rejection incidence in solid-organ transplantation, its long-term use is associated with an increased risk of TAC-induced nephrotoxicity. In this study, we investigated the renoprotective effects of green tea extract (GTE) with or without the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, gemigliptin, by assessing serum creatinine levels, the amount of proteinuria, and histopathology in TAC-induced nephrotoxicity. TAC-induced nephrotoxicity was induced by intraperitoneal TAC injection, GTE was administered via subcutaneous injection, and gemigliptin was administered orally. Mice with TAC-induced nephrotoxicity exhibited a significant increase in both serum creatinine levels and 24-hour urine protein. However, when treated with GTE via subcutaneous injection, mice showed a decrease in serum creatinine levels and the amount of proteinuria. When GTE was combined with gemigliptin, further renoprotective effects were observed in biochemical assessments, consistent with the attenuation of TAC-induced nephrotoxicity in histopathology. The expression of p53 protein was lower in the mice treated with the combination of GTE and gemigliptin compared to mice with TAC-induced nephrotoxicity. Our results demonstrate that the combination of GTE and gemigliptin treatment reveals synergistic renoprotective effects by decreasing the expression of p53 protein. These findings suggest that the combination of GTE and gemigliptin could potentially be used as a prophylactic or therapeutic strategy for TAC-induced nephrotoxicity.
Aunque tacrolimus (TAC) reduce significativamente la incidencia de rechazo de aloinjertos en trasplantes de órganos sólidos, su uso a largo plazo se asocia con un mayor riesgo de nefrotoxicidad inducida por TAC. En este estudio, investigamos los efectos renoprotectores del extracto de té verde (GTE) con o sin el inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4, gemigliptina, mediante la evaluación de los niveles de creatinina sérica, la cantidad de proteinuria y la histopatología en la nefrotoxicidad inducida por TAC. La nefrotoxicidad inducida por TAC se indujo mediante inyección intraperitoneal de TAC, el GTE se administró mediante inyección subcutánea y la gemigliptina se administró por vía oral. Los ratones con nefrotoxicidad inducida por TAC mostraron un aumento significativo tanto en los niveles de creatinina sérica como en la proteína en orina de 24 horas. Sin embargo, cuando se trataron con GTE mediante inyección subcutánea, los ratones mostraron una disminución en los niveles de creatinina sérica y en la cantidad de proteinuria. Cuando se combinó GTE con gemigliptina, se observaron efectos renoprotectores adicionales en las evaluaciones bioquímicas, lo que concuerda con la atenuación de la nefrotoxicidad inducida por TAC en histopatología. La expresión de la proteína p53 fue menor en los ratones tratados con la combinación de GTE y gemigliptina en comparación con los ratones con nefrotoxicidad inducida por TAC. Nuestros resultados demuestran que la combinación de tratamiento con GTE y gemigliptina revela efectos renoprotectores sinérgicos al disminuir la expresión de la proteína p53. Estos hallazgos sugieren que la combinación de GTE y gemigliptina podría usarse potencialmente como estrategia profiláctica o terapéutica para la nefrotoxicidad inducida por TAC.
Asunto(s)
Animales , Ratones , Piperidonas/administración & dosificación , Pirimidinas/administración & dosificación , Té , Extractos Vegetales/administración & dosificación , Tacrolimus/toxicidad , Enfermedades Renales/tratamiento farmacológico , Piperidonas/farmacología , Pirimidinas/farmacología , Extractos Vegetales/farmacología , Sustancias Protectoras , Sinergismo Farmacológico , Inmunosupresores/toxicidad , Riñón/efectos de los fármacos , Enfermedades Renales/inducido químicamenteRESUMEN
La inmunosupresión en niños con trasplante hepático, ha evolucionado con dos momentos clave: la disponibilidad de los inhibidores de calcineurina ciclosporina y tacrolimus. La inmunosupresión primaria se diseña sobre la base de un inhibidor de calcineurina como fármaco principal. Los esteroides se incluyen en la pauta de inmunosupresión primaria en la mayoría de los centros. Las pautas habituales a largo plazo consisten en ciclosporina o tacrolimus, en monoterapia a niveles inferiores a los deseados en el periodo precoz postrasplante, o en combinación con dosis bajas de esteroide. Los inhibidor e s de c a l c ineur ina induc en vasoconstricción arterial aguda y crónica que causa nefrotoxicidad, con disminución del filtrado glomerular y tubulopatía. Los niveles ensangre de ciclosporina o de tacrolimus se determinan para evaluar el estado de inmunosupresión. La edad de adolescente y adulto joven es una etapa de riesgo para el injerto por ser frecuente la omisión accidental de dosis de medicación inmunosupresora, una irregularidad que es difícil de evaluar en su extensión a pesar de una buena relación médicopaciente y frecuentes chequeos. El rechazo tiene una incidencia entre el 30 y 50% de los pacientes, entre los días 5 y 30 postrasplante.
Immunosuppression in children with liver transplantation has evolved with two key moments: the availability of calcineurin inhibitors, cyclosporine and tacrolimus. The primary immunosuppression is designed on the basis of a calcineurin inhibitor as primary drug. Steroids are included in the pr imary immunosuppression regimen in most schools. The long-term normal patterns consist of cyclosporine or tacrolimus as monotherapy to lower than desired levels in the early period aftertransplantation, or in combination with low dose steroid. Calcineurin inhibitors induce arterial vasoconstriction causing acute and chronic nephrotoxicity, with reduced glomerular filtration and tubular. Blood levels of cyclosporine or tacrolimus are determined to assess the state of immunosuppression. The age of adolescence and young adulthood is a time of risk to the graft by the accidental omission to be frequent doses ofimmunosuppressive medication, an irregularitywhich is difficult to assess its extent in spite of a good doctor-patient relationship and frequentcheckups. The rejection has an incidence between 30 and 50% of patients, between 5 and 30 aftertransplantation.
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Niño , Calcineurina/administración & dosificación , Calcineurina/análisis , Calcineurina , Calcineurina/farmacología , Calcineurina , Calcineurina/uso terapéutico , Terapia de Inmunosupresión/métodos , Terapia de Inmunosupresión , Trasplante de Hígado/clasificación , Trasplante de Hígado , Ciclosporina/administración & dosificación , Ciclosporina/farmacología , Ciclosporina/toxicidad , Ciclosporina , Ciclosporina/uso terapéutico , Tacrolimus/administración & dosificación , Tacrolimus , Tacrolimus/farmacología , Tacrolimus/toxicidad , Tacrolimus/uso terapéuticoRESUMEN
Las blaschkitis pueden definirse como procesos adquiridos inflamatorios cutáneos que asientan en las líneas de Blaschko y pueden tener diversas características clínicas e histopatológicas. Cuando éstas se localizan en la cara se mencionan el liquen estriado, el liquen plano lineal y el lupus eritematoso lineal. Se presenta el caso de una mujer de 42 años de edad con una blaschkitis de 4 meses de evolución localizada en frente cuya histopatología evidenció un ataque centrofolicular inflamatorio y destructivo. Se plantean diagnósticos diferenciales y se comunica la exitosa respuesta terapéutica al tacrolimus tópico.
Asunto(s)
Humanos , Adulto , Femenino , Enfermedades Cutáneas Papuloescamosas/diagnóstico , Enfermedades Cutáneas Papuloescamosas/patología , Diagnóstico Diferencial , Eritema/patología , Piel/patología , Tacrolimus/administración & dosificación , Tacrolimus/toxicidadRESUMEN
OBJETIVO: avaliar a toxicidade do tacrolimus sobre o desenvolvimento embrionário em ratas tratadas durante o período de trânsito tubário. MÉTODOS: sessenta ratas Wistar foram distribuídas em quatro grupos (15 animais cada), que receberam diferentes doses de tacrolimus por via intragástrica: (T1) 1,0 mg/kg/dia, (T2) 2,0 mg/kg/dia e (T3) 4,0 mg/kg/dia. O grupo controle (C) recebeu água destilada. As ratas foram observadas diariamente para detectar sinais clínicos de toxicidade. O tratamento foi realizado do primeiro ao quinto dia de gestação. As seguintes variáveis maternas foram analisadas: peso corporal, de ovários, fígados e rins, consumo de alimento, número de corpos lúteos, implantes, fetos vivos e mortos e índice de implantação. Os fetos e placentas foram pesados e os primeiros foram observados para detectar malformações externas. Estatística: análise de variância (ANOVA), uma via, seguida de teste de Dunnett (alfa=0,05). RESULTADOS: não ocorreram indícios clínicos de toxicidade materna, tais como perda de peso, redução do consumo de alimento ou do peso de órgãos (p>0,05). Também não houve diferença significativa no peso corporal dos fetos (C: 1,8±0,6; T1: 2,2±0,5; T2: 1,9±0,5 e T3: 2,0±0,5 g) e de placentas (C: 1,6±0,4; T1: 1,5±0,4; T2: 1,8±0,4 e T3: 1,6±0,4 g), com p>0,05. Nenhuma malformação externa foi detectada. CONCLUSÕES: a administração de tacrolimus a ratas prenhes durante o período de trânsito tubário não parece ter qualquer efeito tóxico e materno ou embrionário.
PURPOSE: to evaluate the toxicity of tacrolimus on embryonic development in rats treated during the tubal transit period. METHODS: sixty Wistar rats were distributed into four groups (15 animals each), which received different doses of tacrolimus through intragastric administration: (T1) 1.0 mg/kg/day, (T2) 2.0 mg/kg/day and (T3) 4.0 mg/kg/day. The control group (C) received distilled water. The rats were observed daily to detect clinical signs of toxicity. The treatments were performed from the first to the fifth day of pregnancy. The following maternal variables were analyzed: body, ovary, liver, and kidney weights, food intake, number of corpora lutea, implants, alive and dead fetuses, and implantation rates. The fetuses and placentae were weighed and the former were observed in order to detect external malformation. Statistical analysis was performed by one way: analysis of variance (ANOVA), folowed by the Dunnet test (alpha=0.05). RESULTS: there were no signs of maternal toxicity, such as body weight loss, decrease in food intake or in organ weights (p>0.05). There was also no significant difference among weights of fetuses (C: 1.8±0.6; T1: 2.2±0.5; T2: 1.9±0.5 and T3: 2.0±0.5 g) and placentae (C: 1,6±0.4; T1: 1.5±0.4; T2: 1.8±0.4 e T3: 1.6±0.4 g), with p>0.05; no external malformation was detected in the fetuses. CONCLUSIONS: the administration of tacrolimus to pregnant rats during the tubal transit period does not seem to generate any toxic effect to mother or embryo.