RESUMO
A novel series of mGluR2 positive allosteric modulators (PAMs), 1-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyl]-4-phenylpiperidines, is herein disclosed. Structure-activity relationship studies led to potent, selective mGluR2 PAMs with excellent pharmacokinetic profiles. A representative lead compound (+)-17e demonstrated dose-dependent inhibition of methamphetamine-induced hyperactivity and mescaline-induced scratching in mice, providing support for potential efficacy in treating psychosis.
Assuntos
Antipsicóticos/síntese química , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/síntese química , Imidazóis/síntese química , Piperidinas/síntese química , Receptores de Glutamato Metabotrópico/metabolismo , Regulação Alostérica , Animais , Antipsicóticos/farmacocinética , Antipsicóticos/farmacologia , Disponibilidade Biológica , Encéfalo/metabolismo , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/farmacocinética , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/farmacologia , Linhagem Celular , Cães , Humanos , Hipercinese/induzido quimicamente , Hipercinese/tratamento farmacológico , Imidazóis/farmacocinética , Imidazóis/farmacologia , Técnicas In Vitro , Metanfetamina , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Modelos Moleculares , Piperidinas/farmacocinética , Piperidinas/farmacologia , Conformação Proteica , Ensaio Radioligante , Ratos , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The SAR of a series of pyridazinone derived 5-HT(2C) agonists has been explored and resulted in identification of a compound with excellent levels of 5-HT(2C) functional agonism and selectivity over 5-HT(2A) and 5-HT(2B). This compound displayed good in vivo efficacy in pre-clinical models of stress urinary incontinence, despite having physiochemical properties commensurate with impaired CNS penetration.
Assuntos
Piperazinas/síntese química , Piridazinas/síntese química , Agonistas do Receptor 5-HT2 de Serotonina , Agonistas do Receptor de Serotonina/síntese química , Animais , Cães , Desenho de Fármacos , Humanos , Piperazinas/química , Piperazinas/farmacologia , Piridazinas/química , Piridazinas/farmacocinética , Piridazinas/farmacologia , Receptor 5-HT2A de Serotonina/metabolismo , Receptor 5-HT2B de Serotonina/metabolismo , Receptor 5-HT2C de Serotonina/metabolismo , Agonistas do Receptor de Serotonina/química , Agonistas do Receptor de Serotonina/farmacocinética , Relação Estrutura-Atividade , Incontinência Urinária por Estresse/tratamento farmacológicoRESUMO
New 7-sulfonamido-3-benzazepines 3 are disclosed as 5-HT(2C) receptor agonists. Appropriate substitution of the amino group (R(1)R(2)N-) gave compounds that were potent 5-HT(2C) agonists with minimal activation of the 5-HT(2A) and 5-HT(2B) receptors. Furthermore, representative examples had excellent in vitro ADME properties and good selectivity over ion channel activity.
