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Microdialysis measurement of intratumoral temozolomide concentration after cediranib, a pan-VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor, in a U87 glioma model.
Grossman, Rachel; Tyler, Betty; Rudek, Michelle A; Kim, Eugene; Zadnik, Patti; Khan, Ursalan; Blakeley, Jaishri O; Pathak, Arvind P; Brem, Henry.
Afiliación
  • Grossman R; Department of Neurosurgery, Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore, Baltimore, MD 21231, USA.
Cancer Chemother Pharmacol ; 72(1): 93-100, 2013 Jul.
Article en En | MEDLINE | ID: mdl-23649683
BACKGROUND: Combining anti-angiogenesis agents with cytotoxic agents for the treatment of malignant gliomas may affect the cytotoxic drug distribution by normalizing the blood-brain barrier (BBB). This study examines the intratumoral concentration of temozolomide (TMZ) in the presence and absence of the pan-VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor, cediranib. METHODS: Seven nude rats bearing U87 intracerebral gliomas had a microdialysis probe centered within the tumor. Ten-days after tumor implantation, TMZ (50 mg/kg) was given orally. The extracellular fluid (ECF) concentrations of TMZ within the tumor were assessed via microdialysis for 6 h following TMZ administration. Cediranib (6 mg/kg) was then given orally, and 12 h later, TMZ was re-administered with subsequent microdialysis collection. A subset of animals also underwent functional MRI to assess angiogenesis in vivo at post-inoculation days 12 and 21, before and after the cediranib treatment. RESULTS: After dosing of oral TMZ only, ECF-TMZ mean-C(max) and area under the concentration curve(AUC(0-∞)) within the tumor were 0.59 µg/mL and 1.82 µg h/mL, respectively. Post-cediranib, ECF-TMZ mean-C(max) and AUC(0-∞) were 0.83 µg/mL and 3.72 ± 0.61 µg h/mL within the tumor, respectively. This represented a 1.4-fold (p = 0.3) and 2.0-fold (p = 0.06) increase in the ECF-TMZ C(max) and AUC(0-∞), respectively, after cediranib administration. In vivo MRI measurements of the various vascular parameters were consistent with a BBB "normalization" profile following cediranib treatment. CONCLUSIONS: In the U87 intracerebral glioma model, within the first day of administration of cediranib, the intratumoral concentrations of TMZ in tumor ECF were slightly, but not statistically significantly, increased when compared to the treatment of TMZ alone with radiographic evidence of a normalized BBB.
Asunto(s)
Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/farmacocinética; Barrera Hematoencefálica/efectos de los fármacos; Neoplasias del Ventrículo Cerebral/tratamiento farmacológico; Dacarbazina/análogos & derivados; Glioma/tratamiento farmacológico; Quinazolinas/uso terapéutico; Receptores de Factores de Crecimiento Endotelial Vascular/antagonistas & inhibidores; Inhibidores de la Angiogénesis/administración & dosificación; Inhibidores de la Angiogénesis/uso terapéutico; Animales; Antineoplásicos/administración & dosificación; Antineoplásicos/metabolismo; Antineoplásicos/farmacocinética; Antineoplásicos/uso terapéutico; Antineoplásicos Alquilantes/administración & dosificación; Antineoplásicos Alquilantes/metabolismo; Antineoplásicos Alquilantes/farmacocinética; Antineoplásicos Alquilantes/uso terapéutico; Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/administración & dosificación; Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/metabolismo; Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapéutico; Neoplasias del Ventrículo Cerebral/irrigación sanguínea; Neoplasias del Ventrículo Cerebral/metabolismo; Ventrículos Cerebrales/efectos de los fármacos; Ventrículos Cerebrales/metabolismo; Dacarbazina/administración & dosificación; Dacarbazina/metabolismo; Dacarbazina/farmacocinética; Dacarbazina/uso terapéutico; Sinergismo Farmacológico; Líquido Extracelular/efectos de los fármacos; Líquido Extracelular/metabolismo; Glioma/irrigación sanguínea; Glioma/metabolismo; Humanos; Masculino; Microdiálisis; Neovascularización Patológica/prevención & control; Inhibidores de Proteínas Quinasas/administración & dosificación; Inhibidores de Proteínas Quinasas/uso terapéutico; Quinazolinas/administración & dosificación; Ratas; Ratas Desnudas; Temozolomida; Ensayos Antitumor por Modelo de Xenoinjerto

Texto completo: 1 Colección: 01-internacional Base de datos: MEDLINE Contexto en salud: 1_ASSA2030 Problema de salud: 1_doencas_nao_transmissiveis Asunto principal: Quinazolinas / Barrera Hematoencefálica / Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica / Neoplasias del Ventrículo Cerebral / Dacarbazina / Receptores de Factores de Crecimiento Endotelial Vascular / Glioma Tipo de estudio: Prognostic_studies Idioma: En Revista: Cancer Chemother Pharmacol Año: 2013 Tipo del documento: Article País de afiliación: Estados Unidos

Texto completo: 1 Colección: 01-internacional Base de datos: MEDLINE Contexto en salud: 1_ASSA2030 Problema de salud: 1_doencas_nao_transmissiveis Asunto principal: Quinazolinas / Barrera Hematoencefálica / Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica / Neoplasias del Ventrículo Cerebral / Dacarbazina / Receptores de Factores de Crecimiento Endotelial Vascular / Glioma Tipo de estudio: Prognostic_studies Idioma: En Revista: Cancer Chemother Pharmacol Año: 2013 Tipo del documento: Article País de afiliación: Estados Unidos
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