RESUMO
Removal of the basic piperazine nitrogen atom, introduction of a solubilising end group and partial reduction of the triazolopyridazine moiety in the previously-described lead androgen receptor downregulator 6-[4-(4-cyanobenzyl)piperazin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (1) addressed hERG and physical property issues, and led to clinical candidate 6-(4-{4-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl}piperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (12), designated AZD3514, that is being evaluated in a Phase I clinical trial in patients with castrate-resistant prostate cancer.
Assuntos
Regulação para Baixo/efeitos dos fármacos , Descoberta de Drogas , Neoplasias da Próstata/tratamento farmacológico , Piridazinas/farmacologia , Receptores Androgênicos/metabolismo , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/farmacologia , Animais , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Relação Dose-Resposta a Droga , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Masculino , Estrutura Molecular , Neoplasias da Próstata/patologia , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/síntese química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Chemical starting points were investigated for downregulation of the androgen receptor as an approach to treatment of advanced prostate cancer. Although prototypic steroidal downregulators such as 6a designed for intramuscular administration showed insufficient cellular potency, a medicinal chemistry program derived from a novel androgen receptor ligand 8a led to 6-[4-(4-cyanobenzyl)piperazin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (10b), for which high plasma levels following oral administration in a preclinical model compensate for moderate cellular potency.
Assuntos
Neoplasias da Próstata/tratamento farmacológico , Piridazinas/farmacologia , Receptores Androgênicos/metabolismo , Relação Dose-Resposta a Droga , Regulação para Baixo/efeitos dos fármacos , Humanos , Ligantes , Masculino , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Peso Molecular , Neoplasias da Próstata/metabolismo , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/química , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A piperazine series of cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors have been identified. The compounds exhibit excellent physiochemical properties and a novel binding mode, whereby a bridging interaction via a water molecule with Asp 86 of CDK2, leads to selectivity for the CDK family of enzymes over other kinases. Piperazines 2e and 2i were subsequently shown to inhibit tumour growth when dosed orally in a nude mouse xenograft study. Additional chemical series that exploit this unexpected interaction with Asp 86 are also described.
Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacologia , Quinases Ciclina-Dependentes/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Imidazóis/síntese química , Imidazóis/farmacologia , Piperazinas/síntese química , Piperazinas/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/química , Ácido Aspártico/química , Ácido Aspártico/genética , Sítios de Ligação , Técnicas de Química Combinatória , Quinase 2 Dependente de Ciclina/metabolismo , Desenho de Fármacos , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Imidazóis/química , Camundongos , Camundongos Nus , Estrutura Molecular , Piperazinas/química , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
We have identified a new series of C-5 substituted indazolylaminoquinazolines as potent erbB2 kinase inhibitors. The lead compound 22 showed excellent in vitro potency, good physical properties, acceptable oral pharmacokinetics in rat and dog, and low human in vitro clearance. It showed at least equivalent activity dose for dose compared to lapatinib in various erbB2- or EGFR-driven xenograft models after chronic oral administration.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Receptores ErbB/antagonistas & inibidores , Indazóis/farmacologia , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Quinazolinas/farmacologia , Receptor ErbB-2/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Neoplasias da Mama/tratamento farmacológico , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cães , Fator de Crescimento Epidérmico/farmacologia , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go , Feminino , Hepatócitos/citologia , Hepatócitos/efeitos dos fármacos , Hepatócitos/metabolismo , Humanos , Indazóis/síntese química , Queratinócitos/citologia , Queratinócitos/efeitos dos fármacos , Queratinócitos/metabolismo , Lapatinib , Masculino , Taxa de Depuração Metabólica , Camundongos , Camundongos Nus , Camundongos SCID , Microssomos/efeitos dos fármacos , Estrutura Molecular , Fosforilação/efeitos dos fármacos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Quinazolinas/síntese química , Ratos , Ratos Wistar , Taxa de Sobrevida , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
Exploration of the structure-activity relationships of the traditional C-5 acetamidomethyl side chain of the oxazolidonone antibacterials has yielded new, potent series of compounds of which the first examples, the O-linked iosoxazoles are described in detail, leading to the selection of the pre-clinical candidate AZD2563.