RESUMO
To further explore the optimum placement of the acid moiety in conformationally constrained analogs of GW 4064 1a, a series of stilbene replacements were prepared. The benzothiophene 1f and the indole 1g display the optimal orientation of the carboxylate for enhanced FXR agonist potency.
Assuntos
Isoxazóis/química , Isoxazóis/farmacologia , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/agonistas , Estilbenos/química , Estilbenos/farmacologia , Sequência de Aminoácidos , Animais , Linhagem Celular , Humanos , Conformação Molecular , Dados de Sequência Molecular , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/metabolismoRESUMO
Two series of conformationally constrained analogs of the FXR agonist GW 4064 1 were prepared. Replacement of the metabolically labile stilbene with either benzothiophene or naphthalene rings led to the identification of potent full agonists 2a and 2g.
Assuntos
Isoxazóis/química , Naftalenos/química , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/agonistas , Tiofenos/química , Animais , Sítios de Ligação , Simulação por Computador , Cristalografia por Raios X , Humanos , Isoxazóis/farmacologia , Naftalenos/farmacocinética , Ratos , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiofenos/farmacocinéticaRESUMO
A series of estrogen receptor ligands based on a 3-alkyl naphthalene scaffold was synthesized using an intramolecular enolate-alkyne cycloaromatization as the key step. Several of these compounds bearing a C6-OH group were shown to be high affinity ligands. All compounds had similar ERalpha and ERbeta binding affinity ranging from micromolar to low nanomolar.
Assuntos
Naftalenos/síntese química , Naftalenos/farmacologia , Receptores de Estrogênio/agonistas , Técnicas de Química Combinatória , Moduladores de Receptor Estrogênico/metabolismo , Receptor alfa de Estrogênio/metabolismo , Receptor beta de Estrogênio/metabolismo , Feminino , Humanos , Ligantes , Estrutura Molecular , Naftalenos/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Starting from the known FXR agonist GW 4064 1a, a series of stilbene replacements were prepared. The 6-substituted 1-naphthoic acid 1b was an equipotent FXR agonist with improved developability parameters relative to 1a. Analog 1b also reduced the severity of cholestasis in the ANIT acute cholestatic rat model.
