RESUMO
The design and optimization of a novel isoxazole S(1) linker for renin inhibitor is described herein. This effort culminated in the identification of compound 18, an orally bioavailable, sub-nanomolar renin inhibitor even in the presence of human plasma. When compound 18 was found to inhibit CYP3A4 in a time dependent manner, two strategies were pursued that successfully delivered equipotent compounds with minimal TDI potential.
Assuntos
Anti-Hipertensivos/química , Desenho de Fármacos , Isoxazóis/química , Isoxazóis/síntese química , Renina/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Anti-Hipertensivos/síntese química , Anti-Hipertensivos/farmacologia , Domínio Catalítico , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Humanos , Isoxazóis/farmacologia , Estrutura Molecular , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The discovery and SAR of a series of potent renin inhibitors possessing a novel 3,4-diarylpiperidine scaffold are described herein. The resulting compound 38 exhibit low nanomolar plasma renin IC(50), had a clean CYP 3A4 profile and displayed micromolar affinity for the hERG channel. Furthermore, it was found to be efficacious in the double transgenic rat hypertension model and show good to moderate oral bioavailability in two animal species.
Assuntos
Anti-Hipertensivos/química , Anti-Hipertensivos/uso terapêutico , Hipertensão/tratamento farmacológico , Piperidinas/química , Piperidinas/uso terapêutico , Renina/antagonistas & inibidores , Animais , Anti-Hipertensivos/farmacocinética , Anti-Hipertensivos/farmacologia , Disponibilidade Biológica , Citocromo P-450 CYP3A/metabolismo , Inibidores do Citocromo P-450 CYP3A , Cães , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/metabolismo , Humanos , Piperidinas/farmacocinética , Piperidinas/farmacologia , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Ratos Transgênicos , Renina/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
We describe the syntheses of (+)-euphococcinine and (-)-adaline, two naturally occurring alkaloids containing a quaternary carbon bearing a nitrogen atom. Key features of the syntheses are a 3,3-sigmatropic rearrangement to give an all-carbon quaternary center, a ring-closing alkene metathesis to give an 8-membered ring, and the use of a single enantiomer of p-menthane-3-carboxaldehyde to make two natural alkaloids of opposite configuration.
Assuntos
Alcaloides/síntese química , Hidrocarbonetos Aromáticos com Pontes/síntese química , Piperidinas/síntese química , Alcaloides/química , Hidrocarbonetos Aromáticos com Pontes/química , Carbono/química , Cianatos/química , Ciclização , Isocianatos/química , Nitrogênio/química , Piperidinas/química , Estereoisomerismo , Especificidade por SubstratoRESUMO
Highly hindered and sensitive isocyanates react with alcohols under mild catalysis by titanium tetra-t-butoxide to give high yields of the corresponding carbamates.