HTA challenges for appraising rare disease interventions viewed through the lens of an institutional multidimensional value framework.

INTRODUCTION: Evaluating rare disease interventions poses challenges for HTA agencies, including uncertainties and ethical issues and tensions. INESSS has recently adopted a Statement of Principles and Ethical Foundations which proposes a multidimensional approach to value appraisal as well as five principles to frame the evaluation process. AREAS COVERED: Our aim was to identify and analyze HTA challenges for appraising interventions for rare diseases, using the Statement's approach to value appraisal as an analytical framework, and outline how the Statement's principles can help address these challenges. Challenges, covering a diversity of aspects, were identified by leveraging institutional experience in diverse domains of expertise and consolidated through narrative literature review. Challenges were categorized by value dimension (clinical, populational, economic, organizational, and sociocultural), which allowed to pinpoint how each challenge affects the ability to appraise the value of an intervention. Key ethical tensions across dimensions were also identified. Specific approaches to addressing these challenges - related to knowledge mobilization and integration, deliberation, and recommendation-making - were outlined on the basis of the principles promulgated in the Statement. EXPERT OPINION: A multidimensional approach can be fruitful for analyzing challenges for appraising the value of rare disease interventions and help guide approaches to tackle them.

Évaluation de AfstylaMC (rFVIII): Hémophilie de type A / Afstyla™ (rFVIII) Evaluation: Hemophilia Type A

MANDAT: À la demande du fabricant CSL Behring Canada Inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit du système du sang AfstylaMC (lonoctocog alfa), un facteur VIII (FVIII) de coagulation humain recombinant qui s'administre par voie intraveineuse. Au Canada, lonoctocog alfa est indiqué pour la prophylaxie de routine, la maîtrise et la prévention des épisodes hémorragiques ainsi que pour la maîtrise et la prévention des saignements dans un contexte périopératoire chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). Les indications visées pour cette réévaluation sont identiques à celle reconnue par Santé Canada. Les neuf FVIII suivants sont présentement inscrits sur la Liste des produits du système du sang du Québec et ont servi de comparateurs. Parmi ceux-ci se trouvent six produits à action standard : AdvateMC, HelixateMC, KovaltryMC, NuwiqMC, XynthaMC (inclus Xyntha SolofuseMC) et ZonovateMC (à action standard) ainsi que trois produits à longue action : AdynovateMC, EloctateMC et EsperoctMC. DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin de documenter l'efficacité, l'innocuité et l'efficience de lonoctocog alfa. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation d'experts et de patients sont également présentées. Élaboration par l'INESSS d'une analyse d'efficience et d'impact budgétaire. BESOIN DE SANT: L'hémophilie A, causée par une défaillance du FVIII, se manifeste par des temps de coagulation plus longs que la normale. Dans les cas sévères, le déficit en FVIII mène à des épisodes de saignement fréquents aux articulations, appelés hémarthroses, et aux tissus mous en absence de traumatisme. La prophylaxie à l'aide de FVIII recombinant constitue le traitement privilégié. Celle-ci consiste en plusieurs injections intraveineuses hebdomadaires pour remplacer le FVIII manquant. Malgré une bonne prise en charge de l'hémophilie A au Québec, certaines lacunes liées aux traitements actuels demeurent. Outre le souhait d'un traitement curatif permanent, les besoins suivants ont été identifiés par les experts rencontrés : une meilleure prévention contre le développement d'inhibiteurs (anticorps neutralisants contre le FVIII), la prévention d'arthropathies hémophiliques et des douleurs chroniques, des traitements offrant une protection hémostatique supérieure qui perdure plus longtemps et l'atténuation des contraintes liées aux injections intraveineuses répétées. RÉSULTATS: Efficacité: Lonoctocog alfa est considéré comme un FVIII à action standard. Lonoctocog alfa apparait au moins aussi efficace que ses comparateurs pour prévenir les saignements, lorsqu'utilisé en prophylaxie. Lonoctocog alfa apparait aussi efficace que ses comparateurs pour traiter les saignements perthérapeutiques. Dans les études répertoriées, lonoctocog alfa démontre une efficacité hémostatique bonne ou excellente lors de chirurgies. Innocuité: Le profil d'innocuité de lonoctocog alfa est jugé acceptable. Qualité de vie: Aucune donnée sur l'impact de lonoctocog alfa sur la qualité de vie n'a été présentée. Perspective de l'expert: À la lumière des données disponibles, l'expert consulté est d'avis que l'efficacité de la prophylaxie de lonoctocog alfa est comparable à celle des comparateurs, soient tous les FVIII inscrits à la Liste. Selon l'expert, le profil d'innocuité de lonoctocog alfa est comparable aux autres options disponibles pour la population ciblée.

Prolongation of human neutrophil survival by low-level mercury via inhibition of spontaneous apoptosis.

Low levels of organic and inorganic mercury compounds have been reported previously to induce cell death by apoptosis in human peripheral blood mononuclear cells (MNC). but little is known about their potential effects on the viability and death of polymorphonuclear neutrophils (PMN). In contrast to MNC, PMN are known to undergo readily spontaneous apoptosis both in vivo and in vitro. Therefore, it was hypothesized that PMN may differ from MNC in their reactions to low mercury levels. The effects of methylmercuric chloride (MeHgCl) and mercuric chloride (HgCl2) were evaluated in concentration-response and time-course studies on human PMN viability and on their modes of cell death after in vitro incubation at 37 degrees C. Cell death by apoptosis or necrosis was assessed by annexin V-fluorescein isothiocyanate binding to externalized phosphatidylserine in conjunction with propidium iodide, and flow cytometry analysis. Morphologic counting of pyknotic nuclei and the fluorescence properties of the DNA-binding dye Hoechst 33342 in combination with propidium iodide were used to further confirm apoptotic cell death and to characterize the sequence of Hg-induced cell death. Results show that low concentrations of MeHgCl (1-7.5 microM) that were cytotoxic to MNC actually inhibited PMN spontaneous apoptosis. Low-level HgCl, reproduced the anti-apoptotic effects of MeHgCl on PMN, but to a lower extent. Higher concentrations of MeHgCl and HgCl2 were necrogenic to PMN, but MeHgCl was about an order of magnitude more toxic, and discrete differences were observed in the modalities of cell death induced by both species. These data reveal for the first time that (1) low levels of organic and inorganic mercury species protect human PMN from cell death via inhibition of spontaneous apoptosis, and (2) PMN are more resistant than MNC to mercury-induced cytotoxicity. Since delayed apoptosis and increased resistance to toxicant-induced cell death may lead to excessive accumulation of senescent PMN, evidence indicates that findings of this study may have implications for mercury-induced autoimmunity and inflammation.