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J Med Chem ; 64(8): 4762-4786, 2021 04 22.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-33835811

RESUMO

A benzo[6]annulene, 4-(tert-butyl)-N-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) benzamide (1a), was identified as an inhibitor against Chikungunya virus (CHIKV) with antiviral activity EC90 = 1.45 µM and viral titer reduction (VTR) of 2.5 log at 10 µM with no observed cytotoxicity (CC50 = 169 µM) in normal human dermal fibroblast cells. Chemistry efforts to improve potency, efficacy, and drug-like properties of 1a resulted in a novel lead compound 8q, which possessed excellent cellular antiviral activity (EC90 = 270 nM and VTR of 4.5 log at 10 µM) and improved liver microsomal stability. CHIKV resistance to an analog of 1a, compound 1c, tracked to a mutation in the nsP3 macrodomain. Further mechanism of action studies showed compounds working through inhibition of human dihydroorotate dehydrogenase in addition to CHIKV nsP3 macrodomain. Moderate efficacy was observed in an in vivo CHIKV challenge mouse model for compound 8q as viral replication was rescued from the pyrimidine salvage pathway.


Assuntos
Antivirais/farmacologia , Derivados de Benzeno/química , Vírus Chikungunya/fisiologia , Replicação Viral/efeitos dos fármacos , Animais , Antivirais/química , Antivirais/farmacocinética , Antivirais/uso terapêutico , Derivados de Benzeno/metabolismo , Derivados de Benzeno/farmacologia , Derivados de Benzeno/uso terapêutico , Sítios de Ligação , Linhagem Celular , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Febre de Chikungunya/tratamento farmacológico , Di-Hidro-Orotato Desidrogenase , Modelos Animais de Doenças , Feminino , Meia-Vida , Humanos , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Simulação de Acoplamento Molecular , Oxirredutases atuantes sobre Doadores de Grupo CH-CH/antagonistas & inibidores , Oxirredutases atuantes sobre Doadores de Grupo CH-CH/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade
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