RESUMO
SUMOylation is a reversible post-translational modification that regulates protein function through covalent attachment of small ubiquitin-like modifier (SUMO) proteins. The process of SUMOylating proteins involves an enzymatic cascade, the first step of which entails the activation of a SUMO protein through an ATP-dependent process catalyzed by SUMO-activating enzyme (SAE). Here, we describe the identification of TAK-981, a mechanism-based inhibitor of SAE which forms a SUMO-TAK-981 adduct as the inhibitory species within the enzyme catalytic site. Optimization of selectivity against related enzymes as well as enhancement of mean residence time of the adduct were critical to the identification of compounds with potent cellular pathway inhibition and ultimately a prolonged pharmacodynamic effect and efficacy in preclinical tumor models, culminating in the identification of the clinical molecule TAK-981.
Assuntos
Antineoplásicos/uso terapêutico , Inibidores Enzimáticos/uso terapêutico , Neoplasias/tratamento farmacológico , Ácidos Sulfônicos/uso terapêutico , Sumoilação/efeitos dos fármacos , Enzimas Ativadoras de Ubiquitina/antagonistas & inibidores , Adenosina/análogos & derivados , Adenosina/metabolismo , Adenosina/uso terapêutico , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/metabolismo , Linhagem Celular Tumoral , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/metabolismo , Humanos , Camundongos , Estrutura Molecular , Ligação Proteica , Processamento de Proteína Pós-Traducional/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-Atividade , Ácidos Sulfônicos/síntese química , Ácidos Sulfônicos/metabolismo , Enzimas Ativadoras de Ubiquitina/metabolismo , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
This article describes the discovery of a series of potent inhibitors of Polo-like kinase 1 (PLK1). Optimization of this benzolactam-derived chemical series produced an orally bioavailable inhibitor of PLK1 (12c, MLN0905). In vivo pharmacokinetic-pharmacodynamic experiments demonstrated prolonged mitotic arrest after oral administration of 12c to tumor bearing nude mice. A subsequent efficacy study in nude mice achieved tumor growth inhibition or regression in a human colon tumor (HT29) xenograft model.
Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Benzazepinas/síntese química , Proteínas de Ciclo Celular/antagonistas & inibidores , Lactamas/síntese química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Proteínas Proto-Oncogênicas/antagonistas & inibidores , Tionas/síntese química , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/farmacocinética , Antineoplásicos/farmacologia , Benzazepinas/farmacocinética , Benzazepinas/farmacologia , Disponibilidade Biológica , Linhagem Celular Tumoral , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Lactamas/farmacocinética , Lactamas/farmacologia , Camundongos , Camundongos Nus , Mitose , Modelos Moleculares , Transplante de Neoplasias , Conformação Proteica , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-Atividade , Tionas/farmacocinética , Tionas/farmacologia , Transplante Heterólogo , Quinase 1 Polo-LikeRESUMO
Inhibition of mutant B-Raf signaling, through either direct inhibition of the enzyme or inhibition of MEK, the direct substrate of Raf, has been demonstrated preclinically to inhibit tumor growth. Very recently, treatment of B-Raf mutant melanoma patients with a selective B-Raf inhibitor has resulted in promising preliminary evidence of antitumor activity. This article describes the design and optimization of tetrahydronaphthalene-derived compounds as potent inhibitors of the Raf pathway in vitro and in vivo. These compounds possess good pharmacokinetic properties in rodents and inhibit B-Raf mutant tumor growth in mouse xenograft models.
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Antineoplásicos/síntese química , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Tetra-Hidronaftalenos/síntese química , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Disponibilidade Biológica , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Melanoma Experimental/tratamento farmacológico , Melanoma Experimental/enzimologia , Melanoma Experimental/patologia , Camundongos , Camundongos Nus , Modelos Moleculares , Mutação , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/genética , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Tetra-Hidronaftalenos/química , Tetra-Hidronaftalenos/farmacologia , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
The discovery of novel pyrazoline derivatives as B-Raf (V600E) inhibitors is described in this report. Chemical modification of the pyrazoline scaffold led to the development of SAR and identified potent and selective inhibitors of B-Raf (V600E). Determination of the pharmacokinetic properties of selected inhibitors is also reported.
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Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Pirazóis/química , Substituição de Aminoácidos , Sítios de Ligação , Simulação por Computador , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/metabolismo , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/farmacocinética , Proteínas Recombinantes/antagonistas & inibidores , Proteínas Recombinantes/genética , Proteínas Recombinantes/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A high throughput screen identified N-aroylpyrazoline 1 as a selective inhibitor of the V600E mutant of B-Raf kinase. Parallel synthesis of acyl, aroyl, and sulfonyl derivatives led to the identification of several potent inhibitors in both enzymatic and cellular (pERK) assays such as compound 42.
Assuntos
Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Pirazóis/química , Piridinas/química , Substituição de Aminoácidos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/metabolismo , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/farmacologia , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Proteínas Recombinantes/antagonistas & inibidores , Proteínas Recombinantes/genética , Proteínas Recombinantes/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A unified, stereocontrolled synthesis of the C(1-19) segments of the lituarines A-C (1-3) has been achieved, highlighted by application of an iterative chemo- and stereoselective trienoate functionalization protocol, a strategy that holds considerable promise for the diversity oriented synthesis of polyketides.
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Produtos Biológicos/síntese química , Compostos de Epóxi/química , Compostos de Espiro/química , EstereoisomerismoRESUMO
The first total synthesis of the natural product borrelidin is described. The propionate fragment of the molecule was concisely synthesized through catalytic enantioselective reductive aldol reactions, a catalytic Negishi coupling, and a catalytic directed hydrogenation. The propionate segment was then fused to the vinyl iodide fragment through a catalytic Sonogashira coupling. Subsequent catalytic hydrostannylation and catalytic cyanation allowed access to the target structure.