MMP9 integrates multiple immunoregulatory pathways that discriminate high suppressive activity of human mesenchymal stem cells

The mechanisms underlying mesenchymal stem cells' (MSC) suppressive potency are largely unknown. We here show that highly suppressive human adipose tissue-derived MSC (AdMSC) display and induce a differential immunologic profile, upon ongoing AdMSC suppressive activity, promoting: (i) early correlated inhibition of IFN-gamma and TNF-alpha production, along IL-10 increase, (ii) CD73(+) Foxp3(+) Treg subset expansion, and (iii) specific correlations between gene expression increases, such as: MMP9 correlated with CCL22, TNF, FASL, RUNX3, and SEMAD4 in AdMSC and, in T cells, MMP9 upregulation correlated with CCR4, IL4 and TBX21, among others, whereas MMP2 correlated with BCL2 and LRRC31. MMP9 emerged as an integrating molecule for both AdMSC and T cells in molecular networks built with our gene expression data, and we confirmed upregulation of MMP9 and MMP2 at the protein level, in AdMSC and T cells, respectively. MMP2/9 inhibition significantly decreased AdMSC suppressive effect, confirming their important role in suppressive acitivity. We conclude that MMP9 and 2 are robust new players involved in human MSC immunoregulatory mechanisms, and the higher suppressive activity correlates to their capacity to trigger a coordinated action of multiple specific molecules, mobilizing various immunoregulatory mechanisms.

Disfunção ventricular esquerda em hamsters com doença de Chagas tratados com etanercept / Left ventricular dysfunction in hamsters with Chagas disease and treated with etanercept

Objetivo: a doença afeta mais de 10 milhões de pessoas na América Latina. Leva a cardiomiopatia dilatada inflamatória em 30% dos pacientes como conseqüência tardia da infecção pelo protozoário Trypanosoma cruzi, com pior prognóstico que as outras cardiomiopatias dilatadas. estudos prévios mostram aumento dos níveis circulantes do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-x) em pacientes com cardiomiopatia chagásica crônica. Assim, o objetivo do presente trabalho foi avaliar efeito do bloqueio do TNF-x com Etanercept na função ventricular esquerda em hamsters sírios cronicamente infectados pelo T. cruzi...

Etiopatogenia da febre reumática / Pathogenesis of rheumatic fever and rheumatic heart disease

A febre reumática é desencadeada pela infecção de orofaringe pelo Streptococcus Pyogenes em indivíduos geneticamente suscetíveis, não tratados. A suscetibilidade está associada a diversos alelos HLA de classe II. As reações auto-imunes que geram as lesões teciduais reumática ocorrem por mimetismo molecular entre S.Pyogenes e proteínas teciduais. Na doença reumática cardíaca, as lesões valvulares são caracterizadas por intenso infiltrado inflamatório, rico em células monucleares. Linfócitos T infiltrantes da lesão reconhecem simultaneamente segmentos da proteína M do streptococo e proteínas do tecido cardíaco por mimetismo molecular. Tanto linfócitos T do sangue periférico como os infiltrantes das lesões, principalmente em indivíduos portadores dos antígenos HLA-DR7 e DR53, reconhecem o mesmo segmento da proteína M5 (resíduos de aminoácidos de 81-96). As células mononucleares que infiltram o tecido cardíaco dos pacientes com doença reumática cardíaca grave produzem principalmente citocinas inflamatórias do tipo Th1 (IFNy e THF alfa). Curiosamente, raras células mononucleares infiltrantes das válvulas produzem IL-4, citocina reguladora da resposta inflamatória. Considerando-se que as lesões valvulares reumáticas são lentas e progressivas, a baixa produção de IL-4, e, conseqüentemente, a manutenção da inflamação local, está correlacionada com a progressão das lesões valvulares na doença reumática cardíca, enquanto no miocárdio, onde há grande número de células produtoras de IL-4, ocorre cura da miocardite após algumas semanas. Em conclusão, a patogênese da febre reumática/doença reumática cardíaca é decorrente de uma rede complexa de infecções imunes desencadeadas pelo agente infeccioso (S.pyogene), as quais levam a lesões auto-imunes órgão-específicas, progressiva e permanentes mediadas por linfócitos T e citocinas inflamatórias.

Doença reumática cardíaca: linfócitos T CD4+, principais mediadores das lesões cardíacas / Cardiac rheumatic disease: TCD4 lymphocytes, the principal mediators of cardiac lesions

O mecanismo de mimetismo molecular, evidenciado pela presença de reação cruzada humoral e celular entre antígenos do estreptococo e proteínas do tecido cardíaco, é postulado como principal mecanismo envolvido na patogênese da doença reumática cardíaca (DRC). Linfócitos T CD4+ infiltrantes da lesão cardíaca reconhecem cruzadamente peptídeos da proteína M do estreptococo e proteínas do tecido cardíaco, desencadeando um processo inflamatório local, que gera danos irreversíveis e progressivos principalmente nas valvas mitral e aórtica. Este trabalho é um sumário da reatividade celular do sangue periférico e intralesional de pacientes com DRC frente a peptídeos derivados da proteína M5 do estreptococo e proteínas do tecido cardíaco; do papel das moléculas HLA; do reconhecimento antigênico pelo receptor do linfócito T (RCT) e do perfil das citocinas mediadoras da doença.