Glucocorticoid receptor-dependent therapeutic efficacy of tauroursodeoxycholic acid in preclinical models of spinocerebellar ataxia type 3.

Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is an adult-onset neurodegenerative disease caused by a polyglutamine expansion in the ataxin-3 (ATXN3) gene. No effective treatment is available for this disorder, other than symptom-directed approaches. Bile acids have shown therapeutic efficacy in neurodegenerative disease models. Here, we pinpointed tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) as an efficient therapeutic, improving the motor and neuropathological phenotype of SCA3 nematode and mouse models. Surprisingly, transcriptomic and functional in vivo data showed that TUDCA acts in neuronal tissue through the glucocorticoid receptor (GR), but independently of its canonical receptor, the farnesoid X receptor (FXR). TUDCA was predicted to bind to the GR, in a similar fashion to corticosteroid molecules. GR levels were decreased in disease-affected brain regions, likely due to increased protein degradation as a consequence of ATXN3 dysfunction being restored by TUDCA treatment. Analysis of a SCA3 clinical cohort showed intriguing correlations between the peripheral expression of GR and the predicted age at disease onset in presymptomatic subjects and FKBP5 expression with disease progression, suggesting this pathway as a potential source of biomarkers for future study. We have established a novel in vivo mechanism for the neuroprotective effects of TUDCA in SCA3 and propose this readily available drug for clinical trials in SCA3 patients.

Impacto das práticas simuladas nos níveis de ansiedade dos estudantes de enfermagem / Impact of simulated practice on anxiety levels of nursing students

A simulação é uma excelente estratégia de ensino/aprendizagem, todavia pode desencadear ansiedade nos estudantes de enfermagem. Esta dissertação é constituída por duas partes, a primeira parte consiste na construção e validação de um instrumento de avaliação de ansiedade e a segunda parte consta a avaliação da ansiedade dos estudantes com as práticas simuladas. O objetivo geral deste estudo é analisar o impacto das práticas simuladas nos níveis de ansiedade dos estudantes de enfermagem. O objetivo específico, da primeira parte é construir e validar um instrumento de avaliação de ansiedade dos estudantes após as práticas simuladas (EAAPS). A segunda parte tem como objetivos específicos a comparação dos níveis de ansiedade em duas situações: antes e após as práticas simuladas de média fidelidade e alta-fidelidade e após as práticas simuladas com a média e a alta-fidelidade. Quanto ao tipo de estudo, na primeira parte utilizou-se uma abordagem metodológica e analítica; na segunda parte utilizou-se uma abordagem longitudinal, pré-experimental com um desenho antes e após e após com um grupo único. Relativamente à primeira parte, o instrumento com 25 itens foi validado por uma amostra de acidental/conveniência de 256 estudantes de enfermagem após as práticas simuladas. Realizou-se a validação do construto através da análise fatorial com a rotação ortogonal Varimax e a estimativa da consistência interna. A escala apresenta elevada correlação com praticamente todos os itens com o total da escala, com um alpha de 0,951. A análise de fidelidade dos três fatores apresenta uma consistência interna entre 0,794 e 0,939. A escala cumpre os requisitos de validade, revelando elevado potencial para utilização em investigação. Na segunda parte foram aplicadas duas escalas de avaliação da ansiedade (amostra acidental/conveniência), o Inventario de Ansiedade Traço-Estado (n = 223) e a EAAPS (n = 267). Verificou-se que as práticas simuladas contribuem para um aumento da ansiedade dos estudantes. Todavia a ansiedade resultante da fidelidade do simulador utilizado não apresentou resultados estatisticamente significativos.