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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 22(15): 5118-22, 2012 Aug 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-22749282

RESUMO

The discovery that pyrazole-benzyl urea derivatives bearing a 2-molpholinopyrimidine moiety are novel p38α inhibitors is described. A comparative view of the binding modes of SB-203580 and BIRB-796 by structural alignment of two X-ray co-crystal structures was utilized to identify this novel series. Modification of the benzyl group led to compound 2b, a highly potent p38α inhibitor. In in vivo studies, 2b inhibited the production of tumor necrosis factor-alpha in lipopolysaccharide-treated mouse in a dose-dependent manner. Furthermore, the results of a 5-day repeated oral dose toxicity study suggest that 2b has low hepatotoxicity.


Assuntos
Desenho de Fármacos , Proteína Quinase 14 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Pirimidinas/química , Ureia/análogos & derivados , Administração Oral , Animais , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Sistema Enzimático do Citocromo P-450/metabolismo , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Humanos , Imidazóis/química , Imidazóis/metabolismo , Lipopolissacarídeos/toxicidade , Fígado/efeitos dos fármacos , Fígado/metabolismo , Camundongos , Proteína Quinase 14 Ativada por Mitógeno/metabolismo , Naftalenos/química , Naftalenos/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/toxicidade , Estrutura Terciária de Proteína , Pirazóis/química , Pirazóis/metabolismo , Piridinas/química , Piridinas/metabolismo , Fator de Necrose Tumoral alfa/sangue , Ureia/síntese química , Ureia/toxicidade
2.
J Org Chem ; 67(24): 8685-7, 2002 Nov 29.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-12444661

RESUMO

A CpRh(III) complex catalyzes reductive amination of ketones using HCOONH(4) at 50-70 degrees C to give the corresponding primary amines in high yields. The reaction is clean and operationally simple and proceeds at a lower temperature and with higher chemoselectivity than the original Leuckart-Wallach reaction. The new method has been applied to the synthesis of alpha-amino acids directly from alpha-keto acids.

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