RESUMO
LFA-1 (leukocyte function-associated antigen-1), is a member of the beta(2)-integrin family and is expressed on all leukocytes. The LFA-1/ICAM interaction promotes tight adhesion between activated leukocytes and the endothelium, as well as between T cells and antigen-presenting cells. Evidence from both animal models and clinical trials provides support for LFA-1 as a target in several different inflammatory diseases. This paper describes the de novo design, synthesis and in vitro activity of LFA-1 antagonists based on a bicyclic[5.5]hydantoin scaffold.
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Hidantoínas/síntese química , Antígeno-1 Associado à Função Linfocitária/efeitos dos fármacos , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/síntese química , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/farmacologia , Desenho de Fármacos , Células HeLa , Humanos , Hidantoínas/farmacologia , Inflamação/tratamento farmacológico , Concentração Inibidora 50 , Molécula 1 de Adesão Intercelular/química , Antígeno-1 Associado à Função Linfocitária/química , Conformação Molecular , Ligação Proteica/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of novel small molecule inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), based upon a 3-cyanoindole core, were explored. IMPDH catalyzes the rate determining step in guanine nucleotide biosynthesis and is a target for anticancer, immunosuppressive and antiviral therapy. The synthesis and the structure-activity relationships (SAR), derived from in vitro studies, for this new series of inhibitors is given.
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Inibidores Enzimáticos/farmacologia , IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Indóis/farmacologia , Catálise , Cinética , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The first reported structure-activity relationships (SARs) about the N-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)phenyl moiety for a series of recently disclosed inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitors are described. The syntheses and in vitro inhibitory values for IMPDH II, and T-cell proliferation (for select analogues) are given.
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Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Oxazóis/química , Oxazóis/farmacologia , Animais , Carbamatos/química , Carbamatos/farmacologia , Linhagem Celular , Cricetinae , Cricetulus , Concentração Inibidora 50 , Ativação Linfocitária/efeitos dos fármacos , Ácido Micofenólico/análogos & derivados , Ácido Micofenólico/farmacologia , Oxazóis/síntese química , Compostos de Fenilureia/química , Compostos de Fenilureia/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Linfócitos T/efeitos dos fármacos , Linfócitos T/fisiologiaRESUMO
The development of a series of novel indole-based inhibitors of 5'-inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. Various hydrogen bond acceptors at C-3 of the indole were explored. The synthesis and the structure-activity relationships (SARs) derived from in vitro studies are outlined.
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Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Indóis/química , Divisão Celular/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Glucuronídeos/metabolismo , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Sistema Imunitário/efeitos dos fármacos , Isoenzimas/antagonistas & inibidores , Mitógenos/farmacologia , Quinolonas/síntese química , Quinolonas/farmacologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Screening of our in-house compound collection led to the discovery of 5-bromo-6-amino-2-isoquinoline 1 as a weak inhibitor of IMPDH. Subsequent optimization of 1 afforded a series of novel 2-isoquinolinoaminooxazole-based inhibitors, represented by 17, with single-digit nanomolar potency against the enzyme.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Isoquinolinas/síntese química , Isoquinolinas/farmacologia , Oxazóis/síntese química , Oxazóis/farmacologia , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Escherichia coli/enzimologia , Humanos , NAD/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of novel quinolone-based small molecule inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) was explored. The synthesis and the structure-activity relationships (SARs) derived from in vitro studies are described.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Quinolonas/síntese química , Quinolonas/farmacologia , Divisão Celular/efeitos dos fármacos , Células Cultivadas , Fenômenos Químicos , Físico-Química , Cristalografia por Raios X , Humanos , Relação Estrutura-Atividade , Linfócitos T/efeitos dos fármacos , Linfócitos T/enzimologiaRESUMO
A modified approach to the synthesis of 3-(oxazolyl-5-yl) indoles is reported. This method was applied to the synthesis of series of novel indole based inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH). The synthesis and the structure-activity relationships (SARs), derived from in vitro studies, for this new series of inhibitors is given.
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IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Indóis/farmacologia , Sítios de Ligação , Cianetos/química , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Indóis/síntese química , Ativação Linfocitária/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-Atividade , Linfócitos T/efeitos dos fármacos , Células Tumorais CultivadasRESUMO
A series of novel amide-based small molecule inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) was explored. The synthesis and the structure-activity relationships (SARs) derived from in vitro studies are described.
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Amidas/síntese química , Amidas/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacologia , Antivirais/toxicidade , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/toxicidade , Gastroenteropatias/induzido quimicamente , Gastroenteropatias/patologia , Imunossupressores/síntese química , Imunossupressores/farmacologia , Imunossupressores/toxicidade , Indicadores e Reagentes , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of novel guanidine-based small molecule inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) was explored. IMPDH catalyzes the rate determining step in guanine nucleotide biosynthesis and is a target for anticancer, immunosuppressive and antiviral therapy. The synthesis and the structure-activity relationships (SARs), derived from in vitro studies, for this new series of inhibitors is given.
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Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Guanidina/análogos & derivados , Guanidina/síntese química , IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacologia , Cristalografia por Raios X , Relação Dose-Resposta a Droga , Guanidina/farmacologia , Humanos , Indicadores e Reagentes , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of novel triazine-based small molecule inhibitors (IV) of inosine monophosphate dehydrogenase was prepared. The synthesis and the structure-activity relationships (SAR) derived from in vitro studies are described.
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IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Triazinas/síntese química , Triazinas/farmacologia , Animais , Divisão Celular/efeitos dos fármacos , Células Cultivadas , Concentração Inibidora 50 , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-Atividade , Linfócitos T/citologia , Linfócitos T/efeitos dos fármacos , Triazinas/químicaRESUMO
Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is a key enzyme that is involved in the de novo synthesis of purine nucleotides. Novel 2-aminooxazoles were synthesized and tested for inhibition of IMPDH catalytic activity. Multiple analogues based on this chemotype were found to inhibit IMPDH with low nanomolar potency. One of the analogues (compound 23) showed excellent in vivo activity in the inhibition of antibody production in mice and in the adjuvant induced arthritis model in rats.