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J Med Chem ; 61(17): 7796-7813, 2018 09 13.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30095900

RESUMO

Retinoic acid receptor related orphan receptor γt (RORγt), has been identified as the master regulator of TH17-cell function and development, making it an attractive target for the treatment of autoimmune diseases by a small-molecule approach. Herein, we describe our investigations on a series of 4-aryl-thienyl acetamides, which were guided by insights from X-ray cocrystal structures. Efforts in targeting the cofactor-recruitment site from the 4-aryl group on the thiophene led to a series of potent binders with nanomolar activity in a primary human-TH17-cell assay. The observation of a DMSO molecule binding in a subpocket outside the LBD inspired the introduction of an acetamide into the benzylic position of these compounds. Hereby, a hydrogen-bond interaction of the introduced acetamide oxygen with the backbone amide of Glu379 was established. This greatly enhanced the cellular activity of previously weakly cell-active compounds. The best compounds combined potent inhibition of IL-17 release with favorable PK in rodents, with compound 32 representing a promising starting point for future investigations.


Assuntos
Acetamidas/farmacologia , Desenho de Fármacos , Agonismo Inverso de Drogas , Membro 3 do Grupo F da Subfamília 1 de Receptores Nucleares/agonistas , Conformação Proteica , Células Th17/efeitos dos fármacos , Células Th17/metabolismo , Acetamidas/administração & dosagem , Acetamidas/química , Acetamidas/farmacocinética , Administração Oral , Animais , Sítios de Ligação , Disponibilidade Biológica , Células Cultivadas , Cristalografia por Raios X , Humanos , Interleucina-17/metabolismo , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Membro 3 do Grupo F da Subfamília 1 de Receptores Nucleares/química , Membro 3 do Grupo F da Subfamília 1 de Receptores Nucleares/metabolismo , Ligação Proteica , Roedores , Relação Estrutura-Atividade , Células Th17/imunologia , Distribuição Tecidual
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