RESUMO
DPC168, a benzylpiperidine-substituted aryl urea CCR3 antagonist evaluated in clinical trials, was a relatively potent inhibitor of the 2D6 isoform of cytochrome P-450 (CYP2D6). Replacement of the cyclohexyl central ring with saturated heterocycles provided potent CCR3 antagonists with improved selectivity against CYP2D6. The favorable preclinical profile of DPC168 was maintained in an acetylpiperidine derivative, BMS-570520.
Assuntos
Compostos de Benzil/química , Compostos de Benzil/farmacologia , Inibidores do Citocromo P-450 CYP2D6 , Compostos de Fenilureia/química , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Receptores de Quimiocinas/antagonistas & inibidores , Animais , Compostos de Benzil/síntese química , Bioensaio , Células Cultivadas , Humanos , Camundongos , Pan troglodytes , Compostos de Fenilureia/farmacologia , Piperidinas/síntese química , Receptores CCR3 , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and structure-activity relationships of N-arylalkylpiperidylmethyl ureas as antagonists of the CC chemokine receptor-3 (CCR3) are presented. These compounds displayed potent binding to the receptor as well as functional antagonism of eotaxin-elicited effects on eosinophils.
Assuntos
Piperidinas/síntese química , Receptores de Quimiocinas/antagonistas & inibidores , Ureia/síntese química , Sinalização do Cálcio/efeitos dos fármacos , Quimiocina CCL11 , Quimiocinas CC/farmacologia , Interações Medicamentosas , Eosinófilos/efeitos dos fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Piperidinas/farmacologia , Ligação Proteica , Receptores CCR3 , Relação Estrutura-Atividade , Ureia/farmacologiaRESUMO
Structural features of a 5-amidinoindole inhibitor of factor Xa, which displayed modest inhibition of factor IXa were varied to increase potency and improve selectivity for factor IXa.