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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 19(17): 5158-61, 2009 Sep 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19646866

RESUMO

This Letter describes the discovery and key structure-activity relationship (SAR) of a series of 2-aminobenzimidazoles as potent Aurora kinase inhibitors. 2-Aminobenzimidazole serves as a bioisostere of the biaryl urea residue of SNS-314 (1c), which is a potent Aurora kinase inhibitor and entered clinical testing in patients with solid tumors. Compared to SNS-314, this series of compounds offers better aqueous solubility while retaining comparable in vitro potency in biochemical and cell-based assays; in particular, 6m has also demonstrated a comparable mouse iv PK profile to SNS-314.


Assuntos
Antineoplásicos/química , Benzimidazóis/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacocinética , Aurora Quinases , Benzimidazóis/síntese química , Benzimidazóis/farmacocinética , Linhagem Celular Tumoral , Humanos , Camundongos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade
2.
Bioorg Med Chem Lett ; 19(5): 1409-12, 2009 Mar 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19186057

RESUMO

Compound 1 (SNS-314) is a potent and selective Aurora kinase inhibitor that is currently in clinical trials in patients with advanced solid tumors. This communication describes the synthesis of prodrug derivatives of 1 with improved aqueous solubility profiles. In particular, phosphonooxymethyl-derived prodrug 2g has significantly enhanced solubility and is converted to the biologically active parent (1) following iv as well as po administration to rodents.


Assuntos
Compostos de Fenilureia/química , Pró-Fármacos/química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Tiazóis/química , Água/química , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacocinética , Antineoplásicos/farmacologia , Aurora Quinases , Masculino , Camundongos , Compostos de Fenilureia/farmacocinética , Compostos de Fenilureia/farmacologia , Pró-Fármacos/farmacocinética , Pró-Fármacos/farmacologia , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Solubilidade , Tiazóis/farmacocinética , Tiazóis/farmacologia
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