Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome due to NPHS2 Variants Is Not Associated With Posttransplant Recurrence.

Introduction: Unlike idiopathic nephrotic syndrome (NS), hereditary podocytopathies are not expected to recur after kidney transplantation. However, some reports of posttransplant recurrence of NS in patients carrying variants in the NPHS2 gene have been described, notably with the p.Arg138Gln variant, which is more prevalent in Europe. The objective of this study was to assess the risk of recurrence after kidney transplantation in a large cohort of patients with biallelic NPHS2 pathogenic variants. Methods: Since January 2010, 61 patients identified at Necker-Enfants Malades Hospital and 56 enrolled in the PodoNet Registry with biallelic variants in the NPHS2 gene were transplanted and were compared with 44 transplanted children with steroid-resistant NS (SRNS) without any identified pathogenic variant. Results: Of the 117 patients, 23 carried the p.Arg138Gln variant in the homozygous state and 16 in the compound heterozygous state. The other 78 patients carried different variants in the homozygous (n = 44) or compound heterozygous state. Only 1 patient with NPHS2-related SRNS experienced posttransplant recurrence (median follow-up of cohort 8.5 years [2.5-15]). Conversely, 7 of 44 patients (16%) without any identified pathogenic variant recurred within a maximum of 7 days after transplantation (median follow-up 8.9 years [0.6-13.9]). Conclusion: In this large cohort, the risk of patients with causative variants in the NPHS2 gene to develop NS recurrence after kidney transplantation was extremely low. This is coherent with the pathophysiology of intrinsic slit-diaphragm disease. These data are reassuring and should be considered when counselling patients, making living kidney donation, whether related or not, a safe choice.

Atypical ADPKD Due to a DNAJB11 Pathogenic Variant: An Educational Case Report.

Rationale: Due to next-generation sequencing, variants in new genes such as DNAJB11 are recently being identified as causing atypical autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). It is important to describe phenotypes associated with these variants in order to increase awareness among clinicians, especially since genetic variability affects ADPKD severity. Presenting Concerns of the Patient: We describe a 55-year-old female patient of Haitian origin who presented with slowly deteriorating kidney function, microscopic hematuria, proteinuria, enlarged kidneys with innumerable small cysts, and a family history of chronic kidney disease and cysts. The phenotype was atypical for ADPKD caused by PKD1 or PKD2 variants, since cysts were of small size, kidneys were only moderately enlarged, and the patient had no extra-renal involvement suggestive of typical ADPKD such as liver cysts, pancreatic cysts, cranial aneurysms, or cardiac abnormalities. Diagnoses: A panel of genes was analyzed by next-generation massive sequencing techniques, including DNAJB11, DZIP1L, GANAB, HNF1B, PKD1, PKD2, and PKHD1. Genetic testing revealed a heterozygous variant in the DNAJB11 gene (c.123 dup), which is predicted to result in premature protein termination (p. Lys42*) and was classified by the laboratory as likely pathogenic. Interventions: She was treated with candesartan 16 mg once daily to address her proteinuria. Outcomes: At the time of the most recent follow-up, her proteinuria has increased, and her kidney function continues to slowly deteriorate. Teaching Points: DNAJB11 variants are a rare cause of atypical ADPKD. It is important to recognize the clinical features that help distinguish DNAJB11 from PKD1 and PKD2 variants. Atypical ADPKD due to DNAJB11 variants is usually characterized by small cysts, normal kidney size, proteinuria, progressive chronic kidney disease, and phenotypic overlap with autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease (ADTKD). It may, however, present itself with enlarged kidneys as was seen in our patient. Genetic testing should be offered whenever a patient presents atypical features of ADPKD, which also requires increased awareness among clinicians regarding the various phenotypes of atypical ADPKD.

Justification: Grâce au séquençage de nouvelle génération, on a récemment identifié des variants de nouveaux gènes tels que DNAJB11 qui causeraient une forme atypique de polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD). Afin de sensibiliser davantage les cliniciens, il est important de décrire les phénotypes associés à ces variants, d'autant plus qu'on sait que la variabilité génétique affecte la gravité de la PKRAD. Présentation du cas: Nous décrivons le cas d'une patiente de 55 ans d'origine haïtienne qui présentait une lente détérioration de la fonction rénale, une hématurie microscopique, une protéinurie et des reins avec d'innombrables petits kystes. La patiente avait également des antécédents familiaux de néphropathie et de kystes. Le phénotype était atypique pour une PKRAD causée par les variants PKD1 ou PKD2, car les kystes étaient petits, que la taille des reins n'était que modérément augmentée et qu'elle ne présentait aucune atteinte extra-rénale suggérant une PKRAD typique tels que des kystes hépatiques, des kystes pancréatiques, des anévrismes crâniens ou des anomalies cardiaques. Diagnostic: Un groupe de gènes a été analysé par des techniques de séquençage massif de nouvelle génération, notamment les gènes DNAJB11, DZIP1L, GANAB, HNF1B, PKD1, PKD2 et PKHD1. Le dépistage génétique a révélé un variant hétérozygote dans le gène DNAJB11 (c.123 dup), qui est prédite comme entraînant une terminaison protéique prématurée (p.Lys42*) et qui a été classé par le laboratoire comme étant probablement pathogène. Interventions: La patiente a reçu 16 mg de candesartan une fois par jour pour traiter sa protéinurie. Résultats: Lors du plus récent suivi, la protéinurie avait augmenté et la fonction rénale avait continué de se détériorer lentement. Enseignements tirés: Les variants de DNAJB11 sont une cause rare de PKRAD atypique. Il est important de reconnaître les caractéristiques cliniques qui aident à distinguer les variants de DNAJB11 des variants PKD1 et PKD2. La PKRAD atypique due à des variants du gène DNAJB11 est généralement caractérisée par de petits kystes, des reins de taille normale, une protéinurie, une insuffisance rénale chronique progressive et un chevauchement phénotypique avec la néphropathie tubulo-interstitielle autosomique dominante. Elle peut cependant se présenter avec des reins de taille augmentée, comme on l'a vu chez cette patiente. Le dépistage génétique devrait être offert dès qu'un patient présente des caractéristiques de PKRAD atypique, ce qui nécessite également une sensibilisation accrue des cliniciens aux divers phénotypes de la PKRAD atypique.

A wave of deep intronic mutations in X-linked Alport syndrome.

X-linked Alport syndrome (XLAS) is an inherited kidney disease caused exclusively by pathogenic variants in the COL4A5 gene. In 10-20% of cases, DNA sequencing of COL4A5 exons or flanking regions cannot identify molecular causes. Here, our objective was to use a transcriptomic approach to identify causative events in a group of 19 patients with XLAS without identified mutation by Alport gene panel sequencing. Bulk RNAseq and/or targeted RNAseq using a capture panel of kidney genes was performed. Alternative splicing events were compared to those of 15 controls by a developed bioinformatic score. When using targeted RNAseq, COL4A5 coverage was found to be 23-fold higher than with bulk RNASeq and revealed 30 significant alternative splicing events in 17 of the 19 patients. After computational scoring, a pathogenic transcript was found in all patients. A causative variant affecting COL4A5 splicing and absent in the general population was identified in all cases. Altogether, we developed a simple and robust method for identification of aberrant transcripts due to pathogenic deep-intronic COL4A5 variants. Thus, these variants, potentially targetable by specific antisense oligonucleotide therapies, were found in a high percentage of patients with XLAS in whom pathogenic variants were missed by conventional DNA sequencing.

Assisted Peritoneal Dialysis Implementation: A Pilot Program From a Large Dialysis Unit in Quebec.

Background: Kidney failure prevalence is increasing in older patients for whom dialysis initiation can be challenging. Assisted peritoneal dialysis (PD), where PD is performed with the help of a healthcare worker, can facilitate PD for frailer patients who may not be candidate otherwise. Objectives: This study aimed to assess the feasibility of implementing the first pilot assisted PD program in Quebec (Canada) and to evaluate the characteristics and outcomes of the PD cohort before and after assisted PD availability. Design: Observational retrospective cohort study. Setting and Population: All adult patients initiating PD between 2015 and 2020 in a single-center dialysis unit were included. Measurements: Incidence, characteristics, and outcomes of patients with PD were compared between (1) the "pre" (2015-2017) and the "post" assisted PD era (2018-2020) and (2) patients with assisted PD and independent PD in the more recent period. Methods: The primary outcome was peritonitis rate over the first year. Secondary outcomes included hospitalization, transfers to in-center hemodialysis (HD) and mortality. Results: Overall, 124 patients initiated PD with an annual incidence of 17 ± 3 patients during the "pre" and 24 ± 8 patients during the "post" assisted PD era (P = .18). First-year peritonitis rate was similar over the 2 eras. Years of PD initiation and use of assisted PD were not associated with risk peritonitis (over total follow-up) after adjustment. Adjusted hazard of transfer to HD or death was higher during the "post" era (hazard ratio [HR]: 2.77; 95% confidence interval [CI]: 1.42-5.58). Seventeen patients received assisted PD including 13 (18%) of the 72 patients initiated between 2018 and 2020. Patients with assisted PD were older than those with independent PD (72 [64-84] vs. 59 [47-67], P = .006) and received assistance for 0.8 (0.4-1.5) years. When comparing assisted and independent cohorts, there were no differences in crude rates of peritonitis or hospitalization. Limitations: Single-center study with small sample size. Conclusion: This study shows the feasibility of implementing an assisted PD program, with favorable overall outcomes including similar rates of peritonitis during the first year after PD initiation.

Contexte: La prévalence de l'insuffisance rénale augmente chez les patients plus âgés chez qui l'initiation de la dialyse peut être difficile. La dialyse péritonéale (DP) assistée, soit avec l'aide d'un professionnel de la santé, peut faciliter cette modalité chez les patients fragiles qui, autrement, ne seraient pas candidats. Objectifs de l'étude: Cette étude visait deux objectifs: 1) évaluer la faisabilité de la mise en œuvre du premier program pilote de DP assistée au Québec (Canada) et, 2) évaluer les caractéristiques et les résultats de la cohorte avant et après l'accès à la DP assistée. Conception: Étude de cohorte observationnelle rétrospective. Cadre et participants: Ont été inclus tous les patients adultes ayant initié une DP entre 2015 et 2020 dans l'unité de dialyse d'un center hospitalier. Mesures: L'incidence de la DP, ainsi que les caractéristiques et les résultats des patients sous DP ont été comparés entre [1] les patients « pré ¼ (2015-2017) et « post ¼ DP assistée (2018-2020) et entre [2] les patients sous DP assistée et sous DP autonome au cours de la période la plus récente. Méthodologie: Le principal critère d'évaluation était le taux de péritonite dans la première année. Les résultats secondaires comprenaient hospitalisation, les transferts à l'hémodialyse (HD) en centre et le taux de mortalité. Résultats: En tout, 124 patients ont amorcé un traitement de DP avec une incidence annuelle de 17 ± 3 patients au cours de la période « pré ¼ et de 24 ± 8 patients au cours de la période « post ¼ (p = 0,18). Le taux de péritonite dans la première année était semblable pour les deux périodes. Après ajustement, les années d'initiation et l'utilisation de la DP assistée n'étaient pas associées à un risque de péritonite accru (pour la période totale de suivi). Le risque ajusté de transfert à l'HD ou de décès était plus élevé durant la période « post ¼ (RR 2,77; IC 95 %: 1,42-5,58). Dix-sept patients ont reçu la DP assistée, dont 13 (18 %) des 72 patients initiés entre 2018 et 2020. Les patients sous DP assistée étaient plus âgés que ceux sous DP autonome (72 [64-84] ans c. 59 [47-67] ans; p = 0,006) et ont reçu de l'aide pendant 0,8 (0,4-1,5) an. Aucune différence n'a été observée dans les taux bruts de péritonite ou d'hospitalization lors de la comparaison des cohortes assistée et autonome. Limites: Étude menée dans un seul center, sur un faible échantillon de patients. Conclusion: Cette étude montre que la mise en œuvre d'un program de DP assistée est faisable et qu'elle donne de bons résultats, notamment des taux similaires de péritonite dans l'année suivant l'initiation de la DP.