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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 20(1): 366-70, 2010 Jan 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19897365

RESUMO

A series of (hetero)arylpyrimidines agonists of the Wnt-beta-catenin cellular messaging system have been prepared. These compounds show activity in U2OS cells transfected with Wnt-3a, TCF-luciferase, Dkk-1 and tk-Renilla. Selected compounds show minimal GSK-3beta inhibition indicating that the Wnt-beta-catenin agonism activity most likely comes from interaction at Wnt-3a/Dkk-1. Two examples 1 and 25 show in vivo osteogenic activity in a mouse calvaria model. One example 1 is shown to activate non-phosphorylated beta-catenin formation in bone.


Assuntos
Imidazóis/química , Pirimidinas/química , Proteínas Wnt/metabolismo , beta Catenina/metabolismo , Animais , Desenvolvimento Ósseo/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular Tumoral , Quinase 3 da Glicogênio Sintase/metabolismo , Glicogênio Sintase Quinase 3 beta , Humanos , Imidazóis/síntese química , Imidazóis/farmacologia , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intercelular/genética , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intercelular/metabolismo , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacologia , Proteínas Recombinantes de Fusão/agonistas , Proteínas Recombinantes de Fusão/genética , Proteínas Recombinantes de Fusão/metabolismo , Transdução de Sinais , Crânio/metabolismo , Proteínas Wnt/agonistas , Proteínas Wnt/genética , Proteína Wnt3 , Proteína Wnt3A , beta Catenina/agonistas
2.
J Med Chem ; 51(19): 5958-63, 2008 Oct 09.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18783200

RESUMO

The protein kinase C (PKC) family of serine/threonine kinases is implicated in a wide variety of cellular processes. The PKC theta (PKCtheta) isoform is involved in TCR signal transduction and T cell activation and regulates T cell mediated diseases, including lung inflammation and airway hyperresponsiveness. Thus inhibition of PKCtheta enzyme activity by a small molecule represents an attractive strategy for the treatment of asthma. A PKCtheta high-throughput screening (HTS) campaign led to the identification of 4-(3-bromophenylamino)-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-pyridinecarbonitrile 4a, a low microM ATP competitive PKCtheta inhibitor. Structure based hit-to-lead optimization led to the identification of 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(1H-indol-5-ylamino)-3-pyridinecarbonitrile 4p, a 70 nM PKCtheta inhibitor. Compound 4p was selective for inhibition of novel PKC isoforms over a panel of 21 serine/threonine, tyrosine, and phosphoinositol kinases, in addition to the conventional and atypical PKCs, PKCbeta, and PKCzeta, respectively. Compound 4p also inhibited IL-2 production in antiCD3/anti-CD28 activated T cells enriched from splenocytes.


Assuntos
Indóis/farmacologia , Isoenzimas/antagonistas & inibidores , Nitrilas/farmacologia , Proteína Quinase C/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Piridinas/farmacologia , Animais , Cristalografia por Raios X , Relação Dose-Resposta a Droga , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Feminino , Indóis/síntese química , Indóis/química , Interleucina-2/antagonistas & inibidores , Interleucina-2/biossíntese , Isoenzimas/deficiência , Isoenzimas/efeitos dos fármacos , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Knockout , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Nitrilas/síntese química , Nitrilas/química , Proteína Quinase C/deficiência , Proteína Quinase C/efeitos dos fármacos , Proteína Quinase C-theta , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Piridinas/síntese química , Piridinas/química , Baço/citologia , Baço/efeitos dos fármacos , Baço/imunologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Linfócitos T/efeitos dos fármacos , Linfócitos T/imunologia
3.
Bioorg Med Chem Lett ; 14(1): 37-41, 2004 Jan 05.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-14684293

RESUMO

D-optimal design and Projection to Latent Structures (PLS) analysis were used to optimize screening hit 5 (B. subtilis AcpS IC(50): 15 microM, B. subtilis MIC: >200 microM) into a series of 4H-oxazol-5-one, small molecule, antibacterial, AcpS inhibitors. Specifically, 15, 16 and 18 show microM or sub-microM AcpS inhibition (IC(50)s: 15: 1.1 microM, 16: 1.5 microM, 18: 0.27 microM) and moderate antibacterial activity (MICs: 12.5-50 microM) against B. subtilis, E. faecalis ATCC, E. faecalis VRE and S. pneumo+.


Assuntos
Antibacterianos/química , Inibidores da Síntese de Proteínas/química , Transferases (Outros Grupos de Fosfato Substituídos)/antagonistas & inibidores , ortoaminobenzoatos/química , Antibacterianos/farmacologia , Bacillus subtilis/enzimologia , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Testes de Sensibilidade Microbiana/estatística & dados numéricos , Inibidores da Síntese de Proteínas/farmacologia , Transferases (Outros Grupos de Fosfato Substituídos)/metabolismo , ortoaminobenzoatos/farmacologia
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