RESUMO
Pyrimidino-thiazolyl carbonitriles were prepared that are potent VEGFR-2 (KDR) kinase inhibitors. The modification of lead structures resulted in 3m which exhibited the best overall profile in KDR inhibitory activity, iv/po pharmacokinetics, and reduced hERG affinity.
Assuntos
Nitrilas/síntese química , Nitrilas/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacologia , Tiazóis/síntese química , Tiazóis/farmacologia , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Animais , Cães , Macaca mulatta , Estrutura Molecular , Nitrilas/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Pirimidinas/química , Ratos , Sensibilidade e Especificidade , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/química , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/metabolismoRESUMO
A series of N-(1,3-thiazol-2-yl)pyridin-2-amine KDR kinase inhibitors have been developed that possess optimal properties. Compounds have been discovered that exhibit excellent in vivo potency. The particular challenges of overcoming hERG binding activity and QTc increases in vivo in addition to achieving good pharmacokinetics have been acomplished by discovering a unique class of amine substituents. These compounds have a favorable kinase selectivity profile that can be accentuated with appropriate substitution.
Assuntos
Aminopiridinas/síntese química , Canais de Potássio de Abertura Dependente da Tensão da Membrana/metabolismo , Piridinas/síntese química , Receptores de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Tiazóis/síntese química , Administração Oral , Aminopiridinas/farmacocinética , Aminopiridinas/farmacologia , Animais , Disponibilidade Biológica , Linhagem Celular , Cães , Canal de Potássio ERG1 , Eletrocardiografia/efeitos dos fármacos , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go , Técnicas In Vitro , Pulmão/enzimologia , Macaca mulatta , Masculino , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Fosforilação , Piridinas/farmacocinética , Piridinas/farmacologia , Ensaio Radioligante , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Tiazóis/farmacocinética , Tiazóis/farmacologia , Distribuição Tecidual , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/metabolismoRESUMO
An azo-dye lead was modified to a novel N-(1,3-thiazol-2-yl)pyridin-2-amine series of KDR kinase inhibitors through the use of rapid analog libraries. This new class has been found to be potent, selective, and of low molecular weight. Molecular modeling has postulated an interesting conformational preference and binding mode for these compounds in the active site of the enzyme.
Assuntos
Aminas/farmacologia , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Aminas/síntese química , Sítios de Ligação , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Moleculares , Ligação Proteica , Conformação Proteica/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-Atividade , Termodinâmica , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/químicaRESUMO
1,5-Diarylbenzimidazoles have been identified as potent inhibitors of KDR kinase activity. The series was developed with a goal of finding compounds with optimal drug-like properties. This communication describes structural modifications in the series that enhance solubility, lower protein binding, and provide compounds with excellent potency and pharmacokinetic profiles.