Increased KIF11/kinesin-5 expression offsets Alzheimer Aß-mediated toxicity and cognitive dysfunction.

Previously, we found that amyloid-beta (Aß) competitively inhibits the kinesin motor protein KIF11 (Kinesin-5/Eg5), leading to defects in the microtubule network and in neurotransmitter and neurotrophin receptor localization and function. These biochemical and cell biological mechanisms for Aß-induced neuronal dysfunction may underlie learning and memory defects in Alzheimer's disease (AD). Here, we show that KIF11 overexpression rescues Aß-mediated decreases in dendritic spine density in cultured neurons and in long-term potentiation in hippocampal slices. Furthermore, Kif11 overexpression from a transgene prevented spatial learning deficits in the 5xFAD mouse model of AD. Finally, increased KIF11 expression in neuritic plaque-positive AD patients' brains was associated with better cognitive performance and higher expression of synaptic protein mRNAs. Taken together, these mechanistic biochemical, cell biological, electrophysiological, animal model, and human data identify KIF11 as a key target of Aß-mediated toxicity in AD, which damages synaptic structures and functions critical for learning and memory in AD.

Imipramine and olanzapine block apoE4-catalyzed polymerization of Aß and show evidence of improving Alzheimer's disease cognition.

BACKGROUND: The apolipoprotein E (APOE) ε4 allele confers the strongest risk for late-onset Alzheimer's disease (AD) besides age itself, but the mechanisms underlying this risk are debated. One hypothesis supported by evidence from multiple labs is that apoE4 binds to the amyloid-ß (Aß) peptide and catalyzes its polymerization into neurotoxic oligomers and fibrils. Inhibiting this early step in the amyloid cascade may thereby reduce or prevent neurodegeneration and AD. METHODS: Using a design of experiments (DOE) approach, we developed a high-throughput assay to identify inhibitors of apoE4-catalyzed polymerization of Aß into oligomers and fibrils. We used it to screen the NIH Clinical Collection of small molecule drugs tested previously in human clinical trials. We then evaluated the efficacy and cytotoxicity of the hit compounds in primary neuron models of apoE4-induced Aß and phosphorylated tau aggregation. Finally, we performed retrospective analyses of the National Alzheimer's Coordinating Center (NACC) clinical dataset, using Cox regression and Cox proportional hazards models to determine if the use of two FDA-approved hit compounds was associated with better cognitive scores (Mini-Mental State Exam), or improved AD clinical diagnosis, when compared with other medications of the same clinical indication. RESULTS: Our high-throughput screen identified eight blood-brain barrier (BBB)-permeable hit compounds that reduced apoE4-catalyzed Aß oligomer and fibril formation in a dose-dependent manner. Five hit compounds were non-toxic toward cultured neurons and also reduced apoE4-promoted Aß and tau neuropathology in a dose-dependent manner. Three of the five compounds were determined to be specific inhibitors of apoE4, whereas the other two compounds were Aß or tau aggregation inhibitors. When prescribed to AD patients for their normal clinical indications, two of the apoE4 inhibitors, imipramine and olanzapine, but not other (non-hit) antipsychotic or antidepressant medications, were associated with improvements in cognition and clinical diagnosis, especially among APOE4 carriers. CONCLUSIONS: The critical test of any proposed AD mechanism is whether it leads to effective treatments. Our high-throughput screen identified two promising FDA-approved drugs, imipramine and olanzapine, which have no structural, functional, or clinical similarities other than their shared ability to inhibit apoE4-catalyzed Aß polymerization, thus identifying this mechanism as an essential contribution of apoE4 to AD.

Procesos de Acreditación de la Formación de Posgrado de Carreras de Salud en Argentina. Hacia la Consolidación de un Sistema Articulado / Accreditation Processes of Postgraduate Training Health Careers in Argentina. Towards the Consolidation of an Articulated System

Introducción: El título de grado de médico es habilitante para el ejercicio de la profesión en cualquier especialidad. No obstante, la mayoría de los médicos egresados eligen continuar su formación de posgrado. La misma incluye las carreras de especialidades, maestrías y doctorados, dependientes de Educación, y las Residencias, dependientes de Salud. Existen carreras de especialista universitario que están asociadas a residencias. Algunas debieron pasar por un doble proceso de evaluación, tanto por parte de la CONEAU, como por parte del SNARES. Estas situaciones evidencian la necesidad de consolidar un sistema integrado de acreditación para la formación de médicos especialistas, que se oriente a alcanzar similares estándares de calidad en la formación. Objetivo: Establecer los procesos necesarios para la construcción de un sistema de acreditación conjunta de las Carreras de posgrado de Especialista Universitario en el campo de la salud que funcionan en asociación con una Residencia del Sistema Nacional de Residencias de Equipo de Salud. Metodología: La presente investigación se planteó como un estudio de implementación, de diseño cualitativo, en el que utilizaron una variedad de técnicas de recolección de datos. Se analizó la normativa y los procesos de acreditación llevados adelante por el SNARES, sobre las residencias, como por la CONEAU, sobre las carreras de especialista universitario, en todo el ámbito nacional. El análisis empírico de casos en donde tuvo lugar un doble proceso de acreditación por estar asociada una carrera a una Residencia, se realizó sobre una muestra definida en relación con los hallazgos de la primera etapa del estudio. Resultados y conclusiones: Pensar en un sistema de acreditación integrado requiere revisar los procesos de definición de una política de formación de especialistas médicos que garantice criterios de equidad y de calidad en todo el territorio. La cantidad de carreras de especialización universitaria asociadas a Residencias es aun marginal en relación con la cantidad de sedes de Residencia a nivel nacional. Se visualiza como el requisito fundamental la necesidad de consolidar políticas a nivel del Estado. En la evaluación de las formaciones se evidenció la posibilidad de unificar los procedimientos para las evaluaciones. Y la necesidad de consensuar estándares diferenciados por especialidad.(AU)

Background: A degree of medical doctor authorizes professional practice. However, most physicians choose to continue their post graduate training through residencies or university specialist careers. There are specialist careers associated to residencies which undergo a double evaluation process before certification entities of both systems (CONEAU and SNARES). The need to investigate if it is possible to count with a certification integrated system for them is shown. Purpose: To establish the processes for developing a joint certification system of both university specialist careers and medical residencies. Methods: qualitative design, implementation research. A variety of data collection techniques and interviews to key informants were used. Regulation was analyzed, the universe of specialist careers and medical residencies as well as certification processes performed on associated training were surveyed. Results: Characteristics of both certification systems are linked to the origin of each training system. The development degree of the regulation is consistent with the age of each certification system. The number of university specialization careers associated to residencies is marginal as regards the number of residencies at a national level. There is wide consensus among actors about the need and possibility to articulate both systems. Certification analysis showed the technical feasibility to join evaluation procedures progressively and the need to develop common standards for each specialty. Conclusions: The analysis regarding an integrated certification system leads to review the creation processes of medical specialist training policies, with equity, quality and territorial criteria as well as the importance of building consensus among training actors.(AU)

Procesos de acreditación de la formación de posgrado de carreras de salud en Argentina. Hacia la consolidación de un sistema articulado / Accreditation processes of postgraduate training in health careers in Argentina. Towards the consolidation of an articulated system

Introducción: El título de grado de médico es habilitante para el ejercicio de la profesión en cualquier especialidad. No obstante, la mayoría de los médicos egresados eligen continuar su formación de posgrado. La misma incluye las carreras de especialidades, maestrías y doctorados, dependientes de Educación, y las Residencias, dependientes de Salud. Existen carreras de especialista universitario que están asociadas a residencias. Algunas debieron pasar por un doble proceso de evaluación, tanto por parte de la CONEAU, como por parte del SNARES. Estas situaciones evidencian la necesidad de consolidar un sistema integrado de acreditación para la formación de médicos especialistas, que se oriente a alcanzar similares estándares de calidad en la formación. Objetivo: Establecer los procesos necesarios para la construcción de un sistema de acreditación conjunta de las Carreras de posgrado de Especialista Universitario en el campo de la salud que funcionan en asociación con una Residencia del Sistema Nacional de Residencias de Equipo de Salud. Metodología: La presente investigación se planteó como un estudio de implementación, de diseño cualitativo, en el que utilizaron una variedad de técnicas de recolección de datos. Se analizó la normativa y los procesos de acreditación llevados adelante por el SNARES, sobre las residencias, como por la CONEAU, sobre las carreras de especialista universitario, en todo el ámbito nacional. El análisis empírico de casos en donde tuvo lugar un doble proceso de acreditación por estar asociada una carrera a una Residencia, se realizó sobre una muestra definida en relación con los hallazgos de la primera etapa del estudio. Resultados y conclusiones: Pensar en un sistema de acreditación integrado requiere revisar los procesos de definición de una política de formación de especialistas médicos que garantice criterios de equidad y de calidad en todo el territorio. La cantidad de carreras de especialización universitaria asociadas a Residencias es aun marginal en relación con la cantidad de sedes de Residencia a nivel nacional. Se visualiza como el requisito fundamental la necesidad de consolidar políticas a nivel del Estado. En la evaluación de las formaciones se evidenció la posibilidad de unificar los procedimientos para las evaluaciones. Y la necesidad de consensuar estándares diferenciados por especialidad.(AU)

Background: A degree of medical doctor authorizes professional practice. However, most physicians choose to continue their post graduate training through residencies or university specialist careers. There are specialist careers associated to residencies which undergo a double evaluation process before certification entities of both systems (CONEAU and SNARES). The need to investigate if it is possible to count with a certification integrated system for them is shown. Purpose: To establish the processes for developing a joint certification system of both university specialist careers and medical residencies. Methods: qualitative design, implementation research. A variety of data collection techniques and interviews to key informants were used. Regulation was analyzed, the universe of specialist careers and medical residencies as well as certification processes performed on associated training were surveyed. Results: Characteristics of both certification systems are linked to the origin of each training system. The development degree of the regulation is consistent with the age of each certification system. The number of university specialization careers associated to residencies is marginal as regards the number of residencies at a national level. There is wide consensus among actors about the need and possibility to articulate both systems. Certification analysis showed the technical feasibility to join evaluation procedures progressively and the need to develop common standards for each specialty. Conclusions: The analysis regarding an integrated certification system leads to review the creation processes of medical specialist training policies, with equity, quality and territorial criteria as well as the importance of building consensus among training actors. (AU)