RESUMO
AML1-ETO (AE) is a fusion transcription factor, generated by the t(8;21) translocation, that functions as a leukemia promoting oncogene. Here, we demonstrate that TATA-Box Binding Protein Associated Factor 1 (TAF1) associates with K43 acetylated AE and this association plays a pivotal role in the proliferation of AE-expressing acute myeloid leukemia (AML) cells. ChIP-sequencing indicates significant overlap of the TAF1 and AE binding sites. Knockdown of TAF1 alters the association of AE with chromatin, affecting of the expression of genes that are activated or repressed by AE. Furthermore, TAF1 is required for leukemic cell self-renewal and its reduction promotes the differentiation and apoptosis of AE+ AML cells, thereby impairing AE driven leukemogenesis. Together, our findings reveal a role of TAF1 in leukemogenesis and identify TAF1 as a potential therapeutic target for AE-expressing leukemia.
Assuntos
Carcinogênese/patologia , Subunidade alfa 2 de Fator de Ligação ao Core/metabolismo , Histona Acetiltransferases/metabolismo , Leucemia Mieloide Aguda/genética , Leucemia Mieloide Aguda/patologia , Proteínas de Fusão Oncogênica/metabolismo , Proteína 1 Parceira de Translocação de RUNX1/metabolismo , Fatores Associados à Proteína de Ligação a TATA/metabolismo , Fator de Transcrição TFIID/metabolismo , Acetilação , Animais , Diferenciação Celular , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células , Autorrenovação Celular , Cromatina/metabolismo , Regulação Leucêmica da Expressão Gênica , Histona Acetiltransferases/química , Humanos , Lisina/metabolismo , Camundongos Endogâmicos C57BL , Células Mieloides/patologia , Ligação Proteica , Domínios Proteicos , Fatores Associados à Proteína de Ligação a TATA/química , Fator de Transcrição TFIID/químicaRESUMO
La epigenética es el estudio de los cambios de los genes y su expresión que no generan modificaciones en la secuencia de ADN. Esta implica una serie de mecanismos como la metilación de citosinas del ADN, lo cual se manifiesta en el fenotipo y genera heredabilidad, también llamada heren-cia "suave y fuerte". Aquí es importante recordar que el fenotipo es una condición emergente del genotipo y de la epigenética. La epigenética mantiene una correcta impronta genómica en condiciones naturales y sin perturbaciones, por el contrario, anormalidades epigenéticas generan una expresión génica y fenotípica inapropiada. Las modifica-ciones fenotípicas se presentan en plantas, animales y seres humanos, lo que finalmente se expresa en los ecosistemas generando una condición emergente más allá de la condición humana: la salud. De acuerdo a lo anterior y desde la perspectiva del pensamiento complejo, la salud es la expresión de la vida per se, razón por la cual la epigenética forma parte de los factores que permiten la emergencia de la salud. En otras palabras, la salud surge como consecuencia de la interacción entre genética, cultura, sociedad, economía, pensamiento, vivencias y experiencias, y es el reflejo de lo que nos hace plenamente humanos.
Epigenetics refers to the study of gene-changes and its expression without altering DNA sequencing. It implies a series of mechanisms such as DNA cytokine methylation. Such mechanism generates heritability and is expressed in the phenotype. Heritability has also become known as soft and strong heredity. The phenotype is an emergent condition stemming from both the genotype and Epigenetics, thus responding to the four dimensions of biological evolution. Under natural, undisturbed conditions, Epigenetics maintains an appropriate genomic imprinting, while epigenetic abnormalities create gene and phenotypic inappropriate expressions. Phenotypic modifications are also present in plants, animals and human beings. Such, ultimately is expressed in ecosystems generating an emerging condition that stretches beyond the human condition and constitutes that which is referred to as health. According to the complex thought approach, health goes beyond determination and balance; health is the very expression of life per se. It emerges as a consequence of genetics, economics, thought and experiences, encompassing that which reflects what makes us fully humans
Epigenética é o estudo das alterações genéticas e de sua expressão sem gerar modificações na sequência do DNA. Envolve uma série de mecanismos, como a metilação da DNA pela citosina, que se manifesta no fenótipo, gerando herdabilidade, denominada herança "mole e forte". O fenótipo é uma condição emergen-te do genótipo e, por sua vez, da epigenética, respondendo às quatro dimensões da evolução biológica. A epigenética em condições naturais, sem distúrbios, mantém uma impressão genómica certa, ao contrário, as anormalidades epigenéticas geram um gene inadequado e expressão fenotípica. Da mesma forma, modificações fenotípicas são apresentadas em plantas, animais e seres humanos, que são finalmente expressas em ecossistemas, gerando uma condição emergente além da condição humana: Saúde. De acordo com o exposto e sob a perspectiva do pensamento complexo, a saúde vai além da determinação, do equilíbrio, sendo a expressão da vida em si. A epigenética é uma dimensão que infere na emergência, mas não um fator determinístico. Finalmente, a saúde surge como conseqüência da genética, da cultura, da condição social e econômica, do pensamento, em fim, das experiências, refletindo o que nos torna plenamente humanos.
