RESUMO
Aberrant apoptosis can lead to acute or chronic degenerative diseases. Mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP) triggered by the oligomerization of the Bcl-2 family proteins Bax/Bak is an irreversible step leading to execution of apoptosis. Here, we describe the discovery of small-molecule inhibitors of Bax/Bak oligomerization that prevent MOMP. We demonstrate that these molecules disrupt multiple, but not all, interactions between Bax dimer interfaces thereby interfering with the formation of higher-order oligomers in the MOM, but not recruitment of Bax to the MOM. Small-molecule inhibition of Bax/Bak oligomerization allowed cells to evade apoptotic stimuli and rescued neurons from death after excitotoxicity, demonstrating that oligomerization of Bax is essential for MOMP. Our discovery of small-molecule Bax/Bak inhibitors provides novel tools for the investigation of the mechanisms leading to MOMP and will ultimately facilitate development of compounds inhibiting Bax/Bak in acute and chronic degenerative diseases.
Assuntos
Apoptose/efeitos dos fármacos , Membranas Mitocondriais/efeitos dos fármacos , Fármacos Neuroprotetores/farmacologia , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/farmacologia , Proteína Killer-Antagonista Homóloga a bcl-2/metabolismo , Proteína X Associada a bcl-2/metabolismo , Animais , Sítios de Ligação , Células Cultivadas , Feminino , Ácido Glutâmico/toxicidade , Células HCT116 , Humanos , Lipossomos/metabolismo , Masculino , Camundongos , Membranas Mitocondriais/metabolismo , Neurônios/citologia , Neurônios/efeitos dos fármacos , Neurônios/metabolismo , Fármacos Neuroprotetores/química , Permeabilidade/efeitos dos fármacos , Multimerização Proteica/efeitos dos fármacos , Estrutura Terciária de Proteína , Proteínas Recombinantes/biossíntese , Proteínas Recombinantes/química , Proteínas Recombinantes/isolamento & purificação , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/síntese química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/química , Relação Estrutura-Atividade , Proteína Killer-Antagonista Homóloga a bcl-2/antagonistas & inibidores , Proteína Killer-Antagonista Homóloga a bcl-2/genética , Proteína X Associada a bcl-2/antagonistas & inibidores , Proteína X Associada a bcl-2/genéticaAssuntos
Técnicas de Química Combinatória , Preparações Farmacêuticas/síntese química , Alcaloides/síntese química , Alcaloides/química , Compostos Orgânicos/síntese química , Compostos Orgânicos/química , Peptídeos Cíclicos/síntese química , Peptídeos Cíclicos/química , Preparações Farmacêuticas/química , Bibliotecas de Moléculas PequenasRESUMO
We report here a practical, enantioselective synthesis of benzofuran-derived, cyclic trans-beta-amino acid scaffold. In two cases, tricyclic derivatives having six- and eight-membered unsaturated lactams were obtained from this versatile scaffold. To explore the biological applications, these compounds were subjected to cell-based assays, using NIH3T3 mouse cells to examine their potency as cell motility inhibitors and identified 18 as a potent cell motility inhibitor (IC50 approximately 40 microM in chamber cell migration assay).