RESUMO
A variety of basic, heterocyclic templates has been reported as potassium-competitive, acid pump antagonists. Herein, we report a comparison of potencies of these templates and others to establish which offers the best start point for further systematic optimisation. Modifications were carried out to improve the developability profile of the more potent 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine template, affording molecules with improved overall in vitro characteristics versus the reported clinical candidate AR-H047108, and comparable to the clinically efficacious AZD-0865.
Assuntos
Compostos Heterocíclicos/farmacologia , Inibidores da Bomba de Prótons , Piridinas/farmacologia , Ligação Competitiva , Desenho de Fármacos , Compostos Heterocíclicos/síntese química , Compostos Heterocíclicos/química , Estrutura Molecular , Piridinas/síntese química , Piridinas/química , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Acid pump antagonists (APAs) such as the imidazo[1,2-a]pyridine AZD-0865 2 have proven efficacious at low oral doses in acid related gastric disorders. Herein we describe some of the broader SAR in this class of molecule and detail the discovery of an imidazo[1,2-a]pyridine 15 which has excellent efficacy in animal models of gastric acid secretion following oral administration, as well as a good overall developability profile. The discovery strategy focuses on use of heteroaryl and heterocyclic substituents at the C-6 position and optimization of developability characteristics through modulation of global physico-chemical properties.
Assuntos
Inibidores da Bomba de Prótons , Inibidores da Bomba de Prótons/química , Piridinas/química , Administração Oral , Animais , Cães , ATPase Trocadora de Hidrogênio-Potássio/metabolismo , Humanos , Concentração de Íons de Hidrogênio , Inibidores da Bomba de Prótons/síntese química , Inibidores da Bomba de Prótons/farmacologia , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Modification of the potent imidazole-based B-Raf inhibitor SB-590885 resulted in the identification of a series of furan-based derivatives with enhanced CNS penetration. One such compound, SB-699393 (17), was examined in vivo to challenge the hypothesis that selective B-Raf inhibitors may be of value in the treatment of stroke.
Assuntos
Sistema Nervoso Central/efeitos dos fármacos , Furanos/síntese química , Furanos/farmacologia , Indanos/síntese química , Indanos/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Animais , Furanos/química , Imidazóis/química , Imidazóis/farmacologia , Indanos/química , Estrutura Molecular , Piridinas/química , Piridinas/farmacologia , Ratos , Acidente Vascular Cerebral/tratamento farmacológico , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of pyridone-N-benzyl-propanoic acids have been optimised to afford potent orally bioavailable VLA-4 antagonists.
Assuntos
Integrina alfa4beta1/antagonistas & inibidores , Piridonas/farmacologia , Administração Oral , Animais , Piridonas/administração & dosagem , Piridonas/farmacocinética , RatosRESUMO
A novel series of pyridone inhibitors has been identified through pharmacophore analysis, as potent antagonists of VLA-4.
Assuntos
Integrina alfa4beta1/antagonistas & inibidores , Piridonas/síntese química , Piridonas/farmacologia , Sítios de Ligação , Desenho de Fármacos , Relação Estrutura-Atividade , Molécula 1 de Adesão de Célula Vascular/metabolismoRESUMO
A novel triarylimidazole derivative, SB-590885 (33), bearing a 2,3-dihydro-1H-inden-1-one oxime substituent has been identified as a potent and extremely selective inhibitor of B-Raf kinase.
Assuntos
Imidazóis/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Ciclização , Imidazóis/síntese química , Imidazóis/química , Estrutura Molecular , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel series of 6-aryl-pyrazolo[3,4-b]pyridines has been identified that are potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3).
Assuntos
Quinase 3 da Glicogênio Sintase/antagonistas & inibidores , Piridinas/síntese química , Animais , Sítios de Ligação , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Piridinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , ÁguaRESUMO
A series of 6-heteroaryl-pyrazolo[3,4-b]pyridines has been optimised to afford potent inhibitors of Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3). These analogues display excellent selectivity over the closely related Cyclin Dependent Kinase-2 (CDK-2).