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J Cell Biol ; 216(6): 1795-1810, 2017 06 05.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28432080

RESUMO

The PIDDosome (PIDD-RAIDD-caspase-2 complex) is considered to be the primary signaling platform for caspase-2 activation in response to genotoxic stress. Yet studies of PIDD-deficient mice show that caspase-2 activation can proceed in the absence of PIDD. Here we show that DNA damage induces the assembly of at least two distinct activation platforms for caspase-2: a cytoplasmic platform that is RAIDD dependent but PIDD independent, and a nucleolar platform that requires both PIDD and RAIDD. Furthermore, the nucleolar phosphoprotein nucleophosmin (NPM1) acts as a scaffold for PIDD and is essential for PIDDosome assembly in the nucleolus after DNA damage. Inhibition of NPM1 impairs caspase-2 processing, apoptosis, and caspase-2-dependent inhibition of cell growth, demonstrating that the NPM1-dependent nucleolar PIDDosome is a key initiator of the caspase-2 activation cascade. Thus we have identified the nucleolus as a novel site for caspase-2 activation and function.


Assuntos
Apoptose , Caspase 2/metabolismo , Nucléolo Celular/enzimologia , Cisteína Endopeptidases/metabolismo , Dano ao DNA , Proteínas Adaptadoras de Sinalização de Receptores de Domínio de Morte/metabolismo , Proteínas Nucleares/metabolismo , Animais , Proteína Adaptadora de Sinalização CRADD/metabolismo , Caspase 2/genética , Cisteína Endopeptidases/genética , Proteínas Adaptadoras de Sinalização de Receptores de Domínio de Morte/genética , Ativação Enzimática , Genótipo , Células HEK293 , Células HeLa , Humanos , Camundongos Knockout , Microscopia Confocal , Microscopia de Fluorescência , Microscopia de Vídeo , Complexos Multiproteicos , Proteínas Nucleares/genética , Nucleofosmina , Fenótipo , Ligação Proteica , Interferência de RNA , Transdução de Sinais , Transfecção , Peixe-Zebra/genética , Peixe-Zebra/metabolismo , Proteínas de Peixe-Zebra/genética , Proteínas de Peixe-Zebra/metabolismo
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