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Antibacterianos/química , Antibacterianos/farmacologia , Bactérias Gram-Positivas/efeitos dos fármacos , Peptídeos Cíclicos/química , Antibacterianos/síntese química , Bacillus subtilis/efeitos dos fármacos , Bacillus subtilis/ultraestrutura , Química Farmacêutica , Cristalografia por Raios X , Infecções por Bactérias Gram-Positivas/tratamento farmacológico , Peptídeos Cíclicos/síntese química , Peptídeos Cíclicos/farmacologiaRESUMO
Here we show that a new class of antibiotics-acyldepsipeptides-has antibacterial activity against Gram-positive bacteria in vitro and in several rodent models of bacterial infection. The acyldepsipeptides are active against isolates that are resistant to antibiotics in clinical application, implying a new target, which we identify as ClpP, the core unit of a major bacterial protease complex. ClpP is usually tightly regulated and strictly requires a member of the family of Clp-ATPases and often further accessory proteins for proteolytic activation. Binding of acyldepsipeptides to ClpP eliminates these safeguards. The acyldepsipeptide-activated ClpP core is capable of proteolytic degradation in the absence of the regulatory Clp-ATPases. Such uncontrolled proteolysis leads to inhibition of bacterial cell division and eventually cell death.
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Antibacterianos/classificação , Antibacterianos/farmacologia , Bactérias/efeitos dos fármacos , Bactérias/metabolismo , Depsipeptídeos/farmacologia , Endopeptidase Clp/metabolismo , Proteínas de Escherichia coli/metabolismo , Animais , Antibacterianos/farmacocinética , Antibacterianos/toxicidade , Bacillus subtilis/efeitos dos fármacos , Bactérias/enzimologia , Depsipeptídeos/metabolismo , Depsipeptídeos/farmacocinética , Depsipeptídeos/toxicidade , Farmacorresistência Bacteriana Múltipla , Escherichia coli/efeitos dos fármacos , Feminino , Camundongos , Estrutura Molecular , Mutação , Infecções Pneumocócicas/tratamento farmacológico , Infecções Pneumocócicas/microbiologia , Ligação Proteica , Processamento de Proteína Pós-Traducional , Ratos , Ratos Wistar , Sepse/tratamento farmacológico , Sepse/microbiologiaRESUMO
We report the synthesis and pharmacological evaluation of new derivatives of the natural dipeptide antibiotic TAN 1057 A,B containing heterocycles either in the beta-amino acid side chain or as mimics of the urea function. In the course of this program, we identified novel analogues that display activity towards a broader panel of Gram-positive bacteriae.
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Antibacterianos/síntese química , Dipeptídeos/síntese química , Compostos Heterocíclicos/síntese química , Pirimidinonas/síntese química , Aminoácidos/química , Antibacterianos/farmacologia , Dipeptídeos/farmacologia , Bactérias Gram-Positivas/efeitos dos fármacos , Compostos Heterocíclicos/farmacologia , Testes de Sensibilidade Microbiana , Estrutura Molecular , Pirimidinonas/farmacologia , Estereoisomerismo , Ureia/químicaRESUMO
We report the synthesis and pharmacological evaluation of new derivatives of natural dipeptide antibiotic TAN-1057 A, B. In the course of this program, we identified novel analogues of the natural product that display similar antibacterial activity and showed improved tolerability.
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Antibacterianos/síntese química , Antibacterianos/farmacologia , Pirimidinonas/síntese química , Pirimidinonas/farmacologia , Staphylococcus/efeitos dos fármacos , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacologia , Dipeptídeos/síntese química , Dipeptídeos/química , Dipeptídeos/farmacologia , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Macrófagos/efeitos dos fármacos , Macrófagos/metabolismo , Testes de Sensibilidade Microbiana , Inibidores da Síntese de Proteínas/síntese química , Inibidores da Síntese de Proteínas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Células Tumorais CultivadasRESUMO
The natural dipeptide antibiotic TAN 1057 A,B displays excellent antibacterial activity against staphylococci including methicillin resistant Staphylococcus aureus. However, the in vitro activity against additional Gram-positive strains, in particular pneumococci and Enterococcus faecalis, proved to be considerably lower. We report the synthesis and pharmacological evaluation of new derivatives of this natural product that displayed increased antibacterial potency against staphylococci and were also active against pneumococci. In particular, the analogues bearing modified beta-homoarginine side chains with methylated guanidine moieties were shown to be significantly more potent than the natural product TAN 1057 A,B.