RESUMO
We describe herein the medicinal chemistry approach which led to the discovery of a novel pyridine-3-carboxamide series of CB(2) receptor agonists. The SAR of this new template was evaluated and culminated in the identification of analogue 14a which demonstrated efficacy in an in vivo model of inflammatory pain.
Assuntos
Analgésicos/síntese química , Piridinas/síntese química , Piridinas/uso terapêutico , Receptor CB2 de Canabinoide/agonistas , Amidas/síntese química , Amidas/farmacologia , Amidas/uso terapêutico , Analgesia/métodos , Animais , Modelos Animais de Doenças , Descoberta de Drogas/métodos , Inflamação , Dor/tratamento farmacológico , Piridinas/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel series of 6-aryl-pyrazolo[3,4-b]pyridines has been identified that are potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3).
Assuntos
Quinase 3 da Glicogênio Sintase/antagonistas & inibidores , Piridinas/síntese química , Animais , Sítios de Ligação , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Piridinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , ÁguaRESUMO
A series of 6-heteroaryl-pyrazolo[3,4-b]pyridines has been optimised to afford potent inhibitors of Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3). These analogues display excellent selectivity over the closely related Cyclin Dependent Kinase-2 (CDK-2).
Assuntos
Quinase 3 da Glicogênio Sintase/antagonistas & inibidores , Piridinas/síntese química , Animais , Quinases relacionadas a CDC2 e CDC28/antagonistas & inibidores , Quinase 2 Dependente de Ciclina , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Concentração Inibidora 50 , Piridinas/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Introduction of a nitrogen atom into the 6-position of a series of pyrazolo[3,4-b]pyridines led to a dramatic improvement in the potency of GSK-3 inhibition. Rationalisation of the binding mode suggested participation of a putative structural water molecule, which was subsequently confirmed by X-ray crystallography.