RESUMO
CDC7 is a serine/threonine kinase that has been shown to be required for the initiation and maintenance of DNA replication. Up-regulation of CDC7 is detected in multiple tumor cell lines, with inhibition of CDC7 resulting in cell cycle arrest. In this paper, we disclose the discovery of a potent and selective CDC7 inhibitor, XL413 (14), which was advanced into Phase 1 clinical trials. Starting from advanced lead 3, described in a preceding communication, we optimized the CDC7 potency and selectivity to demonstrate in vitro CDC7 dependent cell cycle arrest and in vivo tumor growth inhibition in a Colo-205 xenograft model.
Assuntos
Proteínas de Ciclo Celular/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Pirimidinonas/química , Pirimidinonas/farmacocinética , Animais , Sítios de Ligação , Pontos de Checagem do Ciclo Celular/efeitos dos fármacos , Proteínas de Ciclo Celular/metabolismo , Linhagem Celular Tumoral , Simulação por Computador , Humanos , Camundongos , Neoplasias/tratamento farmacológico , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Estrutura Terciária de Proteína , Pirimidinonas/uso terapêutico , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Transplante Heterólogo , Regulação para CimaRESUMO
Dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitors are poised to be the next major drug class for the treatment of type 2 diabetes. Structure-activity studies of substitutions at the C5 position of the 2-cyanopyrrolidide warhead led to the discovery of potent inhibitors of DPP-IV that lack activity against DPP8 and DPP9. Further modification led to an extremely potent (Ki(DPP)(-)(IV) = 1.0 nM) and selective (Ki(DPP8) > 30 microM; Ki(DPP9) > 30 microM) clinical candidate, ABT-279, that is orally available, efficacious, and remarkably safe in preclinical safety studies.
Assuntos
Inibidores de Adenosina Desaminase , Inibidores da Dipeptidil Peptidase IV , Glicoproteínas/antagonistas & inibidores , Hipoglicemiantes/síntese química , Piridinas/síntese química , Pirrolidinas/síntese química , Adenosina Desaminase/química , Administração Oral , Animais , Sítios de Ligação , Células CACO-2 , Cristalografia por Raios X , Diabetes Mellitus Tipo 2/tratamento farmacológico , Dipeptidil Peptidase 4/química , Cães , Feminino , Intolerância à Glucose/tratamento farmacológico , Glicoproteínas/química , Humanos , Hipoglicemiantes/farmacocinética , Hipoglicemiantes/farmacologia , Macaca fascicularis , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Piridinas/farmacocinética , Piridinas/farmacologia , Pirrolidinas/farmacocinética , Pirrolidinas/farmacologia , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Ratos Zucker , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of potent steroidal glucocorticoid receptor antagonists has been discovered. After conjugation to cholic acid, the compounds retained an affinity for GR in vitro and had modest in vivo efficacy.