RESUMO
Immune checkpoint therapy has resulted in remarkable improvements in the outcome for certain cancers. To broaden the clinical impact of checkpoint targeting, we devised a strategy that couples targeting of the cytokine-inducible Src homology 2-containing (CIS) protein, a key negative regulator of interleukin 15 (IL-15) signaling, with fourth-generation "armored" chimeric antigen receptor (CAR) engineering of cord blood-derived natural killer (NK) cells. This combined strategy boosted NK cell effector function through enhancing the Akt/mTORC1 axis and c-MYC signaling, resulting in increased aerobic glycolysis. When tested in a lymphoma mouse model, this combined approach improved NK cell antitumor activity more than either alteration alone, eradicating lymphoma xenografts without signs of any measurable toxicity. We conclude that targeting a cytokine checkpoint further enhances the antitumor activity of IL-15-secreting armored CAR-NK cells by promoting their metabolic fitness and antitumor activity. This combined approach represents a promising milestone in the development of the next generation of NK cells for cancer immunotherapy.
Assuntos
Sangue Fetal/citologia , Imunoterapia Adotiva , Interleucina-15/genética , Células Matadoras Naturais/efeitos dos fármacos , Proteínas de Neoplasias/antagonistas & inibidores , Proteínas Supressoras da Sinalização de Citocina/antagonistas & inibidores , Aerobiose , Animais , Antígenos CD19/imunologia , Linfoma de Burkitt/patologia , Linfoma de Burkitt/terapia , Sistemas CRISPR-Cas , Linhagem Celular Tumoral , Técnicas de Inativação de Genes , Glicólise , Humanos , Inibidores de Checkpoint Imunológico/farmacologia , Interleucina-15/metabolismo , Células Matadoras Naturais/imunologia , Células Matadoras Naturais/metabolismo , Células Matadoras Naturais/transplante , Alvo Mecanístico do Complexo 1 de Rapamicina/fisiologia , Camundongos , Proteínas de Neoplasias/genética , Proteínas de Neoplasias/fisiologia , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/fisiologia , Receptores de Antígenos Quiméricos , Transdução de Sinais/fisiologia , Proteínas Supressoras da Sinalização de Citocina/genética , Proteínas Supressoras da Sinalização de Citocina/fisiologia , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
El sistema de información por mapeo (SIMAP), es una experiencia del Instituto de Nutrición de Centro América y Panamá en el desarrollo de "software" (programas) apropiados para las necesidades de información de los países del Istmo Centroamericano. El SIMAP - a través de sus principales características, asociación geográfica, facilidad de uso, flexible y versátil - es una herramienta que puede ser utilizada para la toma de decisiones en diferentes sectores. Se presentan los principales módulos del sistema, así como algunas aplicaciones donde el SIMAP sería un apoyo para el análise e interpretación de la información
