RESUMO
The identification of a highly selective D(2) partial agonist, D(3) antagonist tool molecule which demonstrates high levels of brain exposure and selectivity against an extensive range of dopamine, serotonin, adrenergic, histamine, and muscarinic receptors is described.
Assuntos
Encéfalo/efeitos dos fármacos , Agonistas de Dopamina/farmacologia , Antagonistas de Dopamina/farmacologia , Receptores de Dopamina D2/agonistas , Receptores de Dopamina D3/antagonistas & inibidores , Animais , Encéfalo/metabolismoRESUMO
A rational structure-activity relationship study around compound (1) is reported. The lead optimisation programme led to the identification of sulfonamide (25), a molecule combining dopamine D2/D3 receptor antagonism with serotonin 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6 receptor antagonism for an effective treatment of schizophrenia. Compound (25) was shown to possess the required in vivo activity with no EPS liability.
Assuntos
Antipsicóticos/síntese química , Antipsicóticos/farmacologia , Alquilação , Sistema Enzimático do Citocromo P-450/química , Sistema Enzimático do Citocromo P-450/metabolismo , Antagonistas de Dopamina/síntese química , Antagonistas de Dopamina/farmacologia , Antagonistas dos Receptores de Dopamina D2 , Desenho de Fármacos , Humanos , Receptor 5-HT2A de Serotonina/efeitos dos fármacos , Receptor 5-HT2C de Serotonina/efeitos dos fármacos , Receptores de Dopamina D3/antagonistas & inibidores , Receptores de Serotonina/efeitos dos fármacos , Proteínas Recombinantes/efeitos dos fármacos , Antagonistas da Serotonina/síntese química , Antagonistas da Serotonina/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/farmacologiaRESUMO
Modification of the pyrimidone 5-substituent in clinical candidate SB-435495 has given a series of inhibitors of recombinant lipoprotein-associated phospholipase A(2) with sub-nanomolar potency. Cyclopentyl fused derivative 21, SB-480848, showed an enhanced in vitro and in vivo profile versus SB-435495 and has been selected for progression to man.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Fosfolipases A/antagonistas & inibidores , Pirimidinonas/farmacologia , 1-Alquil-2-acetilglicerofosfocolina Esterase , Animais , Inibidores do Citocromo P-450 CYP2D6 , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Técnicas In Vitro , Cinética , Fosfolipases A/sangue , Fosfolipases A2 , Pirimidinonas/química , Coelhos , Proteínas Recombinantes/antagonistas & inibidoresRESUMO
The introduction of a functionalised amido substituent into a series of 1-(biphenylmethylacetamido)-pyrimidones has given a series of inhibitors of recombinant lipoprotein-associated phospholipase A(2) with sub-nanomolar potency and very encouraging developability properties. Diethylaminoethyl derivative 32, SB-435495, was selected for progression to man.
Assuntos
Compostos de Bifenilo/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Lipoproteínas/metabolismo , Fosfolipases A/antagonistas & inibidores , Pirimidinonas/farmacologia , Administração Oral , Animais , Compostos de Bifenilo/administração & dosagem , Compostos de Bifenilo/química , Compostos de Bifenilo/metabolismo , Inibidores Enzimáticos/administração & dosagem , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/metabolismo , Humanos , Fosfolipases A/metabolismo , Pirimidinonas/administração & dosagem , Pirimidinonas/química , Pirimidinonas/metabolismo , Coelhos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of 1-(biphenylmethylamidoalkyl)-pyrimidones has been designed as nanomolar inhibitors of recombinant lipoprotein-associated phospholipase A(2) with high potency in whole human plasma. 5-(Pyrazolylmethyl) derivative 16 and 5-(methoxypyrimidinylmethyl) derivative 27 demonstrated excellent pharmacodynamic profiles which correlated well with their pharmacokinetic effects.