RESUMO
The discovery and synthesis of 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)pyridin-2(1H)-one inhibitors of insulin-like growth factor 1-receptor (IGF-1R) are presented. Installing amine containing side chains at the 4-position of pyridone ring significantly improved the enzyme potency. SAR and biological activity of these compounds is presented.
Assuntos
Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Benzimidazóis , Linhagem Celular , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Piridonas , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel class of 1H-(benzimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-one inhibitors of insulin-like growth factor I (IGF-1R) kinase is described. This report discusses the SAR of 4-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)-substituted pyridones with improved IGF-1R potency.
Assuntos
Benzimidazóis/síntese química , Benzimidazóis/farmacologia , Fator de Crescimento Insulin-Like I/antagonistas & inibidores , Fosfotransferases/antagonistas & inibidores , Animais , Baculoviridae/enzimologia , Linhagem Celular , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Indicadores e Reagentes , Camundongos , Modelos Moleculares , Piridonas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Timidina/metabolismoRESUMO
Compound 3 (BMS-536924), a novel small-molecule inhibitor of the insulin-like growth factor receptor kinase with equal potency against the insulin receptor is described. The in vitro and in vivo biological activity of this interesting compound is also reported.
Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Benzimidazóis/síntese química , Piridinas/síntese química , Piridonas/síntese química , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Benzimidazóis/química , Benzimidazóis/farmacologia , Disponibilidade Biológica , Linhagem Celular Tumoral , Cristalografia por Raios X , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Haplorrinos , Humanos , Camundongos , Camundongos Nus , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Transplante de Neoplasias , Piridinas/química , Piridinas/farmacologia , Piridonas/química , Piridonas/farmacologia , Ratos , Receptor de Insulina/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of fluoroglycosylated fluoroindolocarbazoles was examined with respect to their topoisomerase I activity, cytotoxicity, and selectivity. The lead clinical candidate from this series, BMS-250749, displays broad spectrum antitumor activity superior to CPT-11 against some preclinical xenograft models, including curative antitumor activity against Lewis lung carcinoma.
Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Camptotecina/análogos & derivados , Camptotecina/farmacologia , Carbazóis/síntese química , Glucosídeos/síntese química , Indóis/síntese química , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Carbazóis/química , Carbazóis/farmacologia , Linhagem Celular Tumoral , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Glucosídeos/química , Glucosídeos/farmacologia , Humanos , Técnicas In Vitro , Indóis/química , Indóis/farmacologia , Irinotecano , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Inibidores da Topoisomerase I , Transplante HeterólogoRESUMO
A series of fluoroindolocarbazoles were studied with respect to their topoisomerase I activity, cytotoxicity, selectivity, and in vivo antitumor activity. Emerging from this series was BMS-251873, a potential clinical candidate possessing a robust pharmacological profile including curative antitumor activity against prostate carcinoma.