RESUMO
A series of α7 nicotinic acetylcholine receptor full-agonists with a 1,3,4-oxadiazol-2-amine core has been discovered. Systematic exploration of the structure-activity relationships for both α7 potency and selectivity with respect to interaction with the hERG channel are described. Further profiling led to the identification of compound 22, a potent full agonist showing efficacy in the novel object recognition model of cognition enhancement.
Assuntos
Cognição/efeitos dos fármacos , Agonistas Nicotínicos/farmacologia , Receptores Nicotínicos/efeitos dos fármacos , Animais , Cães , Agonistas Nicotínicos/química , Receptor Nicotínico de Acetilcolina alfa7RESUMO
A series of α7 nicotinic acetylcholine receptor full agonists with a 1,3,4-oxadiazol-2-amine core has been discovered. Early lead 1 was found to have a limited therapeutic index with respect to its potential for cardiovascular side effects. Further optimisation of this series led to the identification of 22 a potent full agonist showing efficacy at a dose of 0.1mg/kg in the novel object recognition model of cognition enhancement. Comparison of 1 with 22 demonstrated the latter to have an improved oral pharmacokinetic profile and cardiovascular therapeutic index.
Assuntos
Cognição/efeitos dos fármacos , Agonistas Nicotínicos/farmacologia , Receptores Nicotínicos/efeitos dos fármacos , Animais , Relação Dose-Resposta a Droga , Coelhos , Receptores Nicotínicos/química , Receptor Nicotínico de Acetilcolina alfa7RESUMO
As part of an on-going lead optimisation effort, a cross screening exercise identified an aryl sulphonyl amide hit that was optimised to afford a highly potent series of ghrelin receptor agonists.
Assuntos
Química Farmacêutica/métodos , Grelina/química , Receptores de Grelina/antagonistas & inibidores , Sulfonas/química , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Desenho de Fármacos , Hormônio do Crescimento/química , Masculino , Modelos Químicos , Processamento de Proteína Pós-Traducional , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores de Grelina/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of pyridone-N-benzyl-propanoic acids have been optimised to afford potent orally bioavailable VLA-4 antagonists.
Assuntos
Integrina alfa4beta1/antagonistas & inibidores , Piridonas/farmacologia , Administração Oral , Animais , Piridonas/administração & dosagem , Piridonas/farmacocinética , RatosRESUMO
A novel series of pyridone inhibitors has been identified through pharmacophore analysis, as potent antagonists of VLA-4.
Assuntos
Integrina alfa4beta1/antagonistas & inibidores , Piridonas/síntese química , Piridonas/farmacologia , Sítios de Ligação , Desenho de Fármacos , Relação Estrutura-Atividade , Molécula 1 de Adesão de Célula Vascular/metabolismoRESUMO
A novel series of 6-aryl-pyrazolo[3,4-b]pyridines has been identified that are potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3).
Assuntos
Quinase 3 da Glicogênio Sintase/antagonistas & inibidores , Piridinas/síntese química , Animais , Sítios de Ligação , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Piridinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , ÁguaRESUMO
A series of 6-heteroaryl-pyrazolo[3,4-b]pyridines has been optimised to afford potent inhibitors of Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3). These analogues display excellent selectivity over the closely related Cyclin Dependent Kinase-2 (CDK-2).
Assuntos
Quinase 3 da Glicogênio Sintase/antagonistas & inibidores , Piridinas/síntese química , Animais , Quinases relacionadas a CDC2 e CDC28/antagonistas & inibidores , Quinase 2 Dependente de Ciclina , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Concentração Inibidora 50 , Piridinas/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel series of pyrazolo[3,4-b]pyridines has been identified that are potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3).
Assuntos
Quinase 3 da Glicogênio Sintase/antagonistas & inibidores , Pirazóis/síntese química , Piridinas/síntese química , Quinase 3 da Glicogênio Sintase/química , Pirazóis/química , Piridinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Introduction of a nitrogen atom into the 6-position of a series of pyrazolo[3,4-b]pyridines led to a dramatic improvement in the potency of GSK-3 inhibition. Rationalisation of the binding mode suggested participation of a putative structural water molecule, which was subsequently confirmed by X-ray crystallography.