RESUMO
The indolyl-naphthyl maleimide 7 is a potent inhibitor of the classical PKC isotypes α,ß and shows excellent selectivity over the novel PKC isotypes δ,ε,η,θ and other kinases belonging to the AGC family. The SAR around 7 as well as the physico-chemical characteristics of selected derivatives and their activity in T and B cell activation and proliferation assays are discussed.
Assuntos
Linfócitos B/efeitos dos fármacos , Maleimidas/química , Maleimidas/farmacologia , Proteína Quinase C beta/antagonistas & inibidores , Proteína Quinase C-alfa/antagonistas & inibidores , Linfócitos T/efeitos dos fármacos , Linfócitos B/citologia , Linfócitos B/metabolismo , Sítios de Ligação , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Humanos , Indóis/química , Concentração Inibidora 50 , Isoenzimas/antagonistas & inibidores , Isoenzimas/metabolismo , Ativação Linfocitária/efeitos dos fármacos , Maleimidas/síntese química , Simulação de Acoplamento Molecular , Naftóis/química , Ligação Proteica , Proteína Quinase C beta/metabolismo , Proteína Quinase C-alfa/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Estrutura Terciária de Proteína , Relação Estrutura-Atividade , Linfócitos T/citologia , Linfócitos T/metabolismoRESUMO
We describe the discovery of selective and potent Syk inhibitor 11, which exhibited favorable PK profiles in rat and dog and was found to be active in a collagen-induced arthritis model in rats. Compound 11 was selected for further profiling, but, unfortunately, in GLP toxicological studies it showed liver findings in rat and dog. Nevertheless, 11 could become a valuable tool compound to investigate the rich biology of Syk in vitro and in vivo.
Assuntos
Artrite Experimental/tratamento farmacológico , Descoberta de Drogas , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Tirosina Quinases/antagonistas & inibidores , Animais , Artrite Experimental/induzido quimicamente , Colágeno , Modelos Animais de Doenças , Cães , Relação Dose-Resposta a Droga , Feminino , Humanos , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/sangue , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/metabolismo , Fígado/efeitos dos fármacos , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Inibidores de Proteínas Quinases/efeitos adversos , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Tirosina Quinases/sangue , Proteínas Tirosina Quinases/metabolismo , Ratos , Ratos Endogâmicos Lew , Relação Estrutura-Atividade , Quinase SykRESUMO
A novel class of selective inhibitors of ROCK1 and ROCK2 has been identified by structural based drug design. PK/PD experiments using a set of highly selective Rho kinase inhibitors suggest that systemic Rho kinase inhibition is linked to a reversible reduction in lymphocyte counts. These results led to the consideration of topical delivery of these molecules, and to the identification of a lead molecule 7 which shows promising PK and PD in a murine model of pulmonary hypertension after intra-tracheal dosing.
Assuntos
Hipertensão Pulmonar/tratamento farmacológico , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Quinases Associadas a rho/antagonistas & inibidores , Animais , Cristalografia por Raios X , Modelos Animais de Doenças , Relação Dose-Resposta a Droga , Humanos , Hipertensão Pulmonar/enzimologia , Hipertensão Pulmonar/metabolismo , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Ratos , Ratos Endogâmicos Lew , Relação Estrutura-Atividade , Quinases Associadas a rho/metabolismoRESUMO
The present study describes a novel series of ATP-competitive PKC inhibitors based on the 2,6-naphthyridine template. Example compounds potently inhibit the novel Protein Kinase C (PKC) isotypes δ, ε, η, θ (in particular PKCε/η, and display a 10-100-fold selectivity over the classical PKC isotypes. The prototype compound 11 was found to inhibit PKCθ-dependent pathways in vitro and in vivo. In vitro, a-CD3/a-CD28-induced lymphocyte proliferation could be effectively blocked in 10% rat whole blood. In mice, 11 dose-dependently inhibited Staphylococcus aureus enterotoxin B-triggered IL-2 serum levels after oral dosing.
Assuntos
Naftiridinas/química , Proteína Quinase C/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Administração Oral , Animais , Sítios de Ligação , Simulação por Computador , Cristalografia por Raios X , Enterotoxinas/toxicidade , Interleucina-2/sangue , Isoenzimas/antagonistas & inibidores , Isoenzimas/metabolismo , Camundongos , Naftiridinas/síntese química , Naftiridinas/farmacocinética , Proteína Quinase C/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Estrutura Terciária de Proteína , Ratos , Linfócitos T/citologia , Linfócitos T/efeitos dos fármacos , Linfócitos T/imunologiaRESUMO
Three novel aspects emerge for the reaction of [5]metacyclophane (1) with the (intermediate) phenylphosphinidene complex 2 to give the 7-phosphanorbornadiene 3. It is the first 1,4-addition of a phosphinidene complex to an unsaturated system, the first addition of a phosphinidene complex to a benzene ring, and the first [4+1] cycloaddition to an aromatic compound.