Repurposing Anidulafungin for Alzheimer's Disease via Fragment-Based Drug Discovery.

The misfolding and aggregation of beta-amyloid (Aß) peptides have been implicated as key pathogenic events in the early stages of Alzheimer's disease (AD). Inhibiting Aß aggregation represents a potential disease-modifying therapeutic approach to AD treatment. Previous studies have identified various molecules that inhibit Aß aggregation, some of which share common chemical substructures (fragments) that may be key to their inhibitory activity. Employing fragment-based drug discovery (FBDD) methods may facilitate the identification of these fragments, which can subsequently be used to screen new inhibitors and provide leads for further drug development. In this study, we used an in silico FBDD approach to identify 17 fragment clusters that are significantly enriched among Aß aggregation inhibitors. These fragments were then used to screen anti-infective agents, a promising drug class for repurposing against amyloid aggregation. This screening process identified 16 anti-infective drugs, 5 of which were chosen for further investigation. Among the 5 candidates, anidulafungin, an antifungal compound, showed high efficacy in inhibiting Aß aggregation in vitro. Kinetic analysis revealed that anidulafungin selectively blocks the primary nucleation step of Aß aggregation, substantially delaying Aß fibril formation. Cell viability assays demonstrated that anidulafungin can reduce the toxicity of oligomeric Aß on BV2 microglia cells. Molecular docking simulations predicted that anidulafungin interacted with various Aß species, including monomers, oligomers, and fibrils, potentially explaining its activity against Aß aggregation and toxicity. This study suggests that anidulafungin is a potential drug to be repurposed for AD, and FBDD is a promising approach for discovering drugs to combat Aß aggregation.

Long-term stability of acquired drug resistance and resistance associated mutations in the fungal pathogen Nakaseomyces glabratus (Candida glabrata).

The limited number of available antifungal drugs and the increasing number of fungal isolates that show drug or multidrug resistance pose a serious medical threat. Several yeast pathogens, such as Nakaseomyces glabratus (Candida glabrata), show a remarkable ability to develop drug resistance during treatment through the acquisition of genetic mutations. However, how stable this resistance and the underlying mutations are in non-selective conditions remains poorly characterized. The stability of acquired drug resistance has fundamental implications for our understanding of the appearance and spread of drug-resistant outbreaks and for defining efficient strategies to combat them. Here, we used an in vitro evolution approach to assess the stability under optimal growth conditions of resistance phenotypes and resistance-associated mutations that were previously acquired under exposure to antifungals. Our results reveal a remarkable stability of the resistant phenotype and the underlying mutations in a significant number of evolved populations, which conserved their phenotype for at least two months in the absence of drug-selective pressure. We observed a higher stability of anidulafungin resistance over fluconazole resistance, and of resistance-conferring point mutations as compared with aneuploidies. In addition, we detected accumulation of novel mutations in previously altered resistance-associated genes in non-selective conditions, which suggest a possible compensatory role. We conclude that acquired resistance, particularly to anidulafungin, is a long-lasting phenotype, which has important implications for the persistence and propagation of drug-resistant clinical outbreaks.

Fluconazole-resistant Candida parapsilosis genotypes from hospitals located in five Spanish cities and one in Italy: Description of azole-resistance profiles associated with the Y132F ERG11p substitution.

BACKGROUND: Fluconazole-resistant Candida parapsilosis is a matter of concern. OBJECTIVES: To describe fluconazole-resistant C. parapsilosis genotypes circulating across hospitals in Spain and Rome and to study their azole-resistance profile associated with ERG11p substitutions. PATIENTS/METHODS: We selected fluconazole-resistant C. parapsilosis isolates (n = 528 from 2019 to 2023; MIC ≥8 mg/L according to EUCAST) from patients admitted to 13 hospitals located in five Spanish cities and Rome. Additionally, we tested voriconazole, posaconazole, isavuconazole, amphotericin B, micafungin, anidulafungin and ibrexafungerp susceptibility. RESULTS: Of the 53 genotypes found, 49 harboured the Y132F substitution, five of which were dominating city-specific genotypes involving almost half the isolates. Another genotype involved isolates harbouring the G458S substitution. Finally, we found two genotypes with the wild-type ERG11 gene sequence and one with the R398I substitution. All isolates were fully susceptible/wild-type to amphotericin B, anidulafungin, micafungin and ibrexafungerp. The azole-resistance patterns found were: voriconazole-resistant (74.1%) or voriconazole-intermediate (25.2%), posaconazole-resistant (10%) and isavuconazole non-wild-type (47.5%). Fluconazole-resistant and voriconazole non-wild-type isolates were likely to harbour substitution Y132F if posaconazole was wild type; however, if posaconazole was non-wild type, substitution G458S was indicated if isavuconazole MIC was >0.125 mg/L or substitution Y132F if isavuconazole MIC was ≤0.125 mg/L. CONCLUSIONS: We detected a recent clonal spread of fluconazole-resistant C. parapsilosis across some cities in Spain, mostly driven by dominating city-specific genotypes, which involved a large number of isolates harbouring the Y132F ERG11p substitution. Isolates harbouring substitution Y132F can be suspected because they are non-susceptible to voriconazole and rarely posaconazole-resistant.

Novel automated antifungal susceptibility testing system for yeasts based on dual-detection algorithm of turbidimetry and colorimetry.

Introduction. The increasing prevalence and growing resistance of fungi present a significant peril to public health. There are only four classes of antifungal medicines available today, and few candidates are in clinical trials.Hypothesis/Gap Statement. Rapid and sensitive diagnostic techniques are lacking for most fungal pathogens, and those that do exist are expensive or hard to obtain.Aim. This study aimed to evaluate the feasibility of a novel automated antifungal susceptibility testing system, Fungus AST, in comparison to the broth microdilution method (BMD) recommended by the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).Methodology. A total of 101 clinical Candida spp. isolates were collected from the Zengcheng Branch of Nanfang Hospital and subjected to antifungal susceptibility testing. Antifungal susceptibility was assessed using the Fungus AST method and the BMD.Results. In this study, we introduce a novel automated antifungal susceptibility testing system, Fungus AST, which detects the turbidity and/or colour intensity of microdilution wells using a four-wavelength detection technology in real time and is designed to match the growth characteristics of strains over time. Based on our analysis, all reportable ranges of Fungus AST were suitable for clinical fungal isolates in PR China. Within ±twofold dilutions, reproducibility was 100 %. Considering the BMD as a referenced method, ten antifungal agents (anidulafungin, caspofungin, micafungin, fluconazole, voriconazole, posaconazole, itraconazole, amphotericin B, 5-flucytosine and nystatin) showed an essential agreement of >95 %. The category agreement of five antifungal agents (anidulafungin, caspofungin, micafungin, fluconazole and voriconazole) was excellent at >90 %. One Candida albicans isolate and voriconazole showed a major error (ME) (1.7 %), and no other ME or very ME agents were found.Conclusion. Given the above, it can be argued that the utilization of Fungus AST is a discretionary automated approach. More improvements are needed in Fungus AST compared to the BMD system for a wider range of clinical isolates, including different types of fungi.

Molecular epidemiology and antimicrobial resistance of vaginal Candida glabrata isolates in Namibia.

Candida glabrata is the most common non-albicans Candida species that causes vulvovaginal candidiasis (VVC). Given the intrinsically low susceptibility of C. glabrata to azole drugs, investigations into C. glabrata prevalence, fungal susceptibility profile, and molecular epidemiology are necessary to optimise the treatment of VVC. This molecular epidemiological study was conducted to determine antifungal drug profile, single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with phenotypic antifungal resistance and epidemic diversity of C. glabrata isolates from women with VVC in Namibia. Candida glabrata isolates were identified using phenotypic and molecular methods. Antifungal susceptibility of strains was determined for fluconazole, itraconazole, amphotericin B, and anidulafungin. Whole genome sequencing was used to determine SNPs in antifungal resistance genes and sequence type (ST) allocation. Among C. glabrata isolates, all (20/20; 100%) exhibited phenotypic resistance to the azole class antifungal drug, (fluconazole), and phenotypic susceptibility to the polyene class (amphotericin B), and the echinocandins (anidulafungin). Non-synonymous SNPs were identified in antifungal resistance genes of all fluconazole-resistant C. glabrata isolates including ERG6 (15%), ERG7 (15%), CgCDR1 (25%), CgPDR1 (60%), SNQ2 (10%), FKS1 (5.0%), FKS2 (5.0%), CgFPS1 (5.0%), and MSH2 (15%). ST15 (n = 8/20, 40%) was predominant. This study provides important insight into phenotypic and genotypic antifungal resistance across C. glabrata isolates from women with VVC in Namibia. In this study, azole resistance is determined by an extensive range of SNPs, while the observed polyene and echinocandin resistance-associated SNPs despite phenotypic susceptibility require further investigation.

Candida glabrata is inherently resistant to azole drugs. In this study, we identified a clone that was predominant in women with vulvovaginal candidiasis in Namibia, and that harboured various mutations in resistance-associated genes. This study provides important insight into antifungal resistance across C. glabrata isolates in a sub-Sahara African setting.

Anidulafungin Levels in Breast Milk After Cessation of Treatment: A Case Report.

Background: Anidulafungin has poor oral bioavailability, with hardly any available information on how it affects breast milk, oral absorption, or gastrointestinal side effects in the infant. Case Presentation: A 40-year-old woman who recently gave birth to a healthy infant was treated for a period of 14 days for a Candida glabrata with 100 mg anidulafungin once a day. The department of clinical pharmacy was consulted to provide advice on how long the patient had to wait after ceasing anidulafungin before it was safe to start breastfeeding, with regard to preventing possible side effects of the drug to the infant, such as diarrhea or cholestasis and increase in liver enzyme values. The advice of the hospital pharmacist was pragmatic: to start breastfeeding within 2 days after the medication was discontinued based on half-time. Results: Owing to this lack of information, we measured anidulafungin concentrations in breast milk and found low levels. Conclusion: We concluded that anidulafungin is detectable in breast milk until 32 hours after anidulafungin treatment was stopped, and that no side effects were observed by the infant.

Anidulafungina para tratamento de pacientes com candidemia e outras formas de candidíase invasiva / Anidulafungin for the treatment of patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis

CONTEXTO: A candidíase invasiva é uma condição grave, especialmente pelo aumento do grupo de pessoas sob condições de risco, como pessoas com imunossupressão e internação prolongada em unidade de terapia intensiva. No Brasil, a incidência estimada de candidemia é de 2,5 casos para cada 1.000 internações em hospitais terciários. Apesar dos avanços das terapias antifúngicas nas últimas décadas, a morbidade e mortalidade relacionadas à candidíase invasiva permanecem elevadas, especialmente quando o tratamento apropriado é retardado. Consensos de especialidades de sociedades científicas publicados têm sugerido o uso da anidulafungina como medicação antifúngica de primeira linha para o tratamento da candidíase invasiva, porém essa medicação está ausente da Relação Nacional de Medicamentos publicada em 2022 pelo Ministério da Saúde. Este relatório de recomendação visa auxiliar na tomada de decisão quanto à incorporação da anidulafungina para o tratamento da candidíase invasiva no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). TECNOLOGIA: Anidulafungina. PERGUNTA DE PESQUISA: A anidulafungina é eficaz e segura, quando comparada a anfotericina B (desoxicolato ou formulações lipídicas) para o tratamento de pessoas com candidíase invasiva? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A busca de evidências foi realizada nas bases de dados científicas: Medline (PUBMED), EMBASE, The Cochrane Library, Literatura Latino-americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Scopus e Web of Science. Foram encontrados 918 registros e ao final do processo de seleção de estudos, foram escolhidos dois artigos científicos, sendo duas revisões sistemáticas que comparam a anidulafungina e formulações de anfotericina B a partir de ensaios clínicos que incluíram essas drogas no tratamento de pessoas com candidíase invasiva. Há evidência moderada favorável ao uso da tecnologia anidulafungina para a eficácia absoluta / chance de ser a melhor droga (anidulafungina - 77,49% / 0,345, anfotericina B lipossomal - 72,98% / 0,070 e anfotericina B desoxicolato: 65,40% / 0,000). Não houve diferença significativa em relação a mortalidade. Nos eventos adversos, houve menor incidência de elevação de enzimas hepáticas sem necessidade de suspender a droga no tratamento com anidulafungina comparado aos tratamentos com formulações da anfotericina B. Não houve diferença em relação à elevação de enzimas hepáticas com necessidade de suspender a droga e descontinuação do tratamento por evento adverso. Ensaio clínico randomizado comparando outra droga da mesma classe com a anfotericina B mostrou que a micafungina foi tão eficaz e mais bem tolerada (menor incidência de disfunção renal e eventos adversos que levassem a descontinuação do tratamento) do que a anfotericina B lipossomal. Porém, salienta-se que não foram encontrados ensaios clínicos comparando diretamente a anidulafungina e formulações de anfotericina B em pessoas com candidíase invasiva. EVIDÊNCIAS ECONÔMICAS: Foi conduzido modelo de decisão com horizonte temporal de duas semanas. Considerou-se dois desfechos primários de efetividade: sobrevida e taxa de resposta do tratamento. Todos os pacientes foram acompanhados até o sucesso da terapia ou morte. A análise de custo-efetividade mostrou que anidulafungina é custoefetiva, dominando a alternativa do complexo lipídico de anfotericina B (CLAB) e apresentando uma melhor relação de custo-efetividade incremental (RCEI) quando comparada ao anfotericina B desoxicolato (ABD). Foi realizada análise de sensibilidade univariada determinística para a uma variação de 10% na taxa de resposta absoluta e na probabilidade da realização de diálise nos pacientes com nefrotoxicidade. Para este efeito adverso, também se variou taxa para 50% no uso do ABD. Nessas condições, o ABD passa a ser dominado pela anidulafungina no aumento da taxa de resposta, na diminuição do número de pacientes que necessitam diálise e no aumento da probabilidade da maior taxa de pacientes que desenvolvem nefrotoxicidade. As outras situações não mudam a melhor RCEI da anidulafungina. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário (AIO) foi realizada empregando-se o método da demanda aferida. Não se adotou um horizonte temporal, mas número de internações (por 1.000 internações). Em 5 anos, o custo adicional da anidulafungina em relação ao ABD seria de R$ 19.705,109,58. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: Foi realizada busca por recomendações de uso do andidulafungina via International HTA Database (INAHTA) e em outras instituições e agências de ATS, tais como Health Technology Assessment International (HTAi); EUnetHTA, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) no Canadá, National Institute for Clinical Excellence (NICE) no Reino Unido, Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) nos Estados Unidos. A recomendação identificada do National Health System (NHS) de Wales (Reino Unido), onde anidulafungina (Ecalta®) foi recomendada, em 2009, como uma opção para uso no NHS Wales dentro de sua indicação licenciada, para o tratamento de CI em pacientes adultos não neutropênicos (All Wales Medicine Strategy Group, 2022). MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram duas tecnologias para compor o esquema terapêutico da candidíase invasiva. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Há evidência moderada favorável ao uso da tecnologia anidulafungina para a eficácia absoluta / chance de ser a melhor droga. Não houve diferença significativa em relação a mortalidade. Nos eventos adversos, houve menor incidência de elevação de enzimas hepáticas sem necessidade de suspender a droga no tratamento com anidulafungina comparado aos tratamentos com formulações da anfotericina B. Para a efetividade medida na taxa de resposta bem-sucedida (TRBS), o medicamento dominou as formulações CLAB e ABD. A análise de impacto orçamentário sugere uma economia de aproximadamente 148 milhões de reais em cinco anos, ao compará-la ao ABD. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 107ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 06 de abril de 2022, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação de anidulafungina para tratamento de pacientes com candidemia e outras formas de candidíase invasiva. Dentre as justificativas para a recomendação, considerou-se a tecnologia custoefetiva e que, de acordo com uma certeza de evidência baixa, resulta em redução de efeitos adversos diretamente relacionados a droga. Em uma metanálise em rede, a anidulafungina foi o antifúngico com a maior chance de ser a melhor droga no tratamento de pessoas com candidemia e outras formas de candidíase invasiva (grau de certeza da evidência baixo). A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública no 30/2022 foi realizada entre os dias 10/05/2022 a 30/05/2022. Foram recebidas 12 contribuições, sendo três pelo formulário para contribuições técnico-científicas e nove pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. As contribuições foram recebidas na consulta pública foram todas a favor da recomendação preliminar da Conitec que recomendava a recomendar a incorporação da anidulafungina, exceto uma que referiu não ter opinião formada. As argumentações destacaram os benefícios clínicos que o medicamento oferece com base em evidências já apresentadas na discussão inicial do tema e reitera que o medicamento se trata de opção terapêutica de primeira linha para a candidíase invasiva com espectro de cobertura bom contra infecções por Candida spp. Não foram adicionadas na CP referências que alterassem a análise das evidências científicas e econômicas apresentadas no relatório preliminar de recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do plenário presentes na 109ª reunião ordinária da Conitec, no dia 09 de junho de 2022, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação, no SUS, da anidalufungina para tratamento de pacientes com candidemia e outras formas de candidíase invasiva. Não foram adicionadas na consulta pública referências que alterassem a recomendação preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 740/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a anidulafungina para tratamento de pacientes com candidemia e outras formas de candidíase invasiva, conforme a Portaria nº 55, publicada no Diário Oficial da União nº 142, seção 1, página 130, em 28 de julho de 2022.

Candida parapsilosis Infection after Lumbosacral Arthrodesis with a PEEK TLIF Interbody Fusion Device: Case Report / Infecção por Candida parapsilosis em pós-operatório de artrodese lombossacra com dispositivo de fusão intersomático TLIF em PEEK: Relato de caso

Abstract Spondylodiscitis is an uncommon but serious complication after spine surgeries, and its main etiologic agent is Staphylococcus aureus. Fungal infections are rare and mostly caused by Candida albicans. We report the clinical case of a 69-year-old male patient who underwent a L2-S1 arthrodesis for degenerative scoliosis correction. He presented an infection 2.5 months after the procedure, a spondylodiscitis at L5-S1 levels, caused by Candida parapsilosis. The treatment consisted of surgical material removal, tricortical iliac graft placement in an anterior approach (L5-S1), lumbopelvic fixation (from T10 to the pelvis) in a posterior approach, and drug treatment with anidulafungin and fluconazole. This last medication was administered for 12 months, with good clinical outcomes.

Resumo As espondilodiscites são complicações infrequentes, porém graves em pós-operatórios de cirurgias da coluna vertebral, tendo como principal agente etiológico o Staphylococcus aureus. As infecções fúngicas são raras, sendo a Candida albicans a principal representante desse grupo. Relatamos o caso clínico de um paciente do sexo masculino, 69 anos, operado com artrodese de L2 a S1 para correção de escoliose degenerativa. O paciente apresentou quadro clínico infeccioso 2 meses e meio após o procedimento, relacionado à espondilodiscite L5-S1, causada por Candida parapsilosis. O tratamento consistiu na remoção do material cirúrgico, colocação de enxerto tricortical de ilíaco pela via anterior (L5-S1) e fixação lombopélvica (de T10 à pelve) pela via posterior, além de iniciar o tratamento medicamentoso com anidulafungina e fluconazol, mantendo essa última medicação por 12 meses, com boa evolução clínica.

Eficacia y seguridad de anidulafungina en pacientes adultos postrasplante hepático que requieren tratamiento dirigido o anticipado contra candidiasis / Efficacy and safety of anidulafungin in adult patients after liver transplantation who require targeted or anticipated treatment against candidiasis

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de anidulafungina, en comparación con caspofungina, para el tratamiento dirigido o tratamiento anticipado (TD/TA) de candidiasis invasiva y/o candidemia en pacientes adultos posterior a trasplante hepático (PTH). La candidiasis invasiva/candidemia (IC/C) es la infección por hongos más común en los pacientes hospitalizados, y es la cuarta infección hematógena más frecuente en los pacientes de cuidados intensivos (UCI). Esta tiene una alta mortalidad (alrededor del 70 %) en pacientes postrasplante hepático (PTH). Además, una gran cantidad de pacientes PTH (alrededor del 30 %) pueden cursar con disfunción temprana del injerto (DTI), la cual consiste en el aumento de las enzimas hepáticas y la alteración de las pruebas de coagulación durante los primeros siete días PTH. La DTI está asociada a un mayor riesgo de pérdida del injerto, de mortalidad y de prolongación de la estancia hospitalaria. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Anidulafungina. La anidulafungina es una equinocandina semisintética en forma de lipopéptido obtenido a partir de la fermentación del hongo Aspergillus nidulans. Este medicamento actúa inhibiendo de forma no competitiva la enzima 1,3-beta-D-glucano sintetasa, parte de la armazón de la pared celular de los hongos. La anidulafungina tiene acción contra las especies de Candida, incluyendo aquellas resistentes a los azoles, así como contra especies de Aspergillus y Pneumocystis jiroveci. Asimismo, a pesar que la anidulafungina tiene acción contra la C. albicans, C. glabrata, C. krusei y C. tropicalis, la anidulafungina es relativamente inactiva contra C. parapsilosis y C. guilliermondii. De esta manera, la resistencia de las especies de Candida a las equinocandinas es muy rara, y está reportada principalmente la resistencia a caspofungina. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de anidulafungina para pacientes PTH que requieren TD/TA de IC/C; comparado con caspofungina. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la FDA, la EMA, y la DIGEMID en el Perú. En cuanto a los estudios de eficacia y seguridad, se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed, Cochrane Library y en el metabuscador de medicina basada en evidencia Turning Research Into Practice (TRIP). Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS) y la Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú y (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en infectología, tales como Infectious Diseases Society of America (IDSA), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Australasian Society for Infectious Diseases (ASID) y la British Societyfor Medical Mycology (BSMM). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada, y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean relevantes para responder a la pregunta PICO. RESULTADOS: En la búsqueda bibliográfica no se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que hayan comparado anidulafungina con caspofungina en la población de pacientes PTH con necesidad de TD/TA de IC/C, ni en pacientes con IC/C en general. Por ello, se extendieron los criterios de búsqueda, y se encontró un ECA fase III (Winston et al., 2014) que comparó anidulafungina y fluconazol como profilaxis, y dos ensayos clínicos (Sganga et al., 2012 y Fortun et al., 2009) de un solo brazo que estudiaron anidulafungina y caspofungina en pacientes PTH, respectivamente. Estos tres ensayos, ayudaron a responder de manera indirecta a la pregunta PICO de interés del presente dictamen. Por otro lado, no se encontraron guías de práctica clínica (GPC) ni evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) que hagan referencia específicamente a la población PTH. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar expone la ETS de la eficacia y seguridad de anidulafungina, frente a caspofungina, para el TD/TA de IC/C en pacientes PTH. - La IC/C es la cuarta infección hematógena más frecuente en los pacientes de UCI, con una mortalidad de alrededor del 70 % en pacientes PTH. Por otro lado, los pacientes PTH que presentan DTI tienen un mayor riesgo de rechazo del injerto, mortalidad, y mayor tiempo hospitalario, que aquellos que no lo presentan. En el Petitorio Farmacológico de EsSalud se cuenta con caspofungina para el TD/TA de IC/C en pacientes PTH, en la misma línea que las GPC internacionales, las cuales recomiendan a las equinocandinas como la primera línea de tratamiento de las IC/C en aquellos pacientes críticos con alto riesgo de resistencia a azoles. Los especialistas de Trasplante Hepático de EsSalud plantearon que, en vista que caspofungina tiene metabolismo hepático, puede producir hepatotoxicidad, lo que pone en riesgo al injerto y puede ocasionar interacciones medicamentosas. Por ello, propusieron a anidulafungina como medicamento para el TD/TA de IC/C en pacientes PTH, ya que sufre degradación enzimática en el plasma, evitando el metabolismo hepático, y reduciendo así la carga funcional del injerto trasplantado. La búsqueda bibliográfica identificó un ECA fase III y dos ensayos clínicos de un solo brazo de etiqueta abierta que sirvieron de evidencia indirecta para responder la pregunta PICO. Sin embargo, estos estudios presentaron una serie de limitaciones, debido principalmente a los diseños de un solo brazo, muestras no aleatorizadas, tamaños de muestra pequeños, y reportes incompletos de EA. Asimismo, los estudios incluidos no evaluaron de forma comparativa a anidulafungina y caspofungina, por lo que, los resultados obtenidos en todos ellos fueron exploratorios. De esta manera, se desconoce el beneficio clínico neto de anidulafungina sobre caspofungina, en la población de la pregunta PICO. Sin embargo, los resultados mostraron un aumento considerable de hepatotoxicidad con caspofungina en los pacientes PTH. No obstante, la escasa evidencia a la fecha y las diferencias en el metabolismo de ambas equinocandinas, sugiere que anidulafungina sería menos hepatotóxico que caspofungina y, podría entonces, implicar una menor carga funcional para el hígado recientemente trasplantado, reduciendo el riesgo de presentar DTI en los pacientes PTH. En línea con ello, los expertos indican que la reducción del riesgo de hepatotoxicidad implicaría reducir el riesgo de pérdida del injerto, de muerte, y de prolongación de la estancia hospitalaria. Esto se suma a la plausibilidad biológica de que el uso de anidulafungina implicaría un menor riesgo de hepatotoxicidad al degradarse en el plasma y no presentar metabolismo hepático como caspofungina. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de anidulafungina para el TD/TA de la IC/C en pacientes PTH, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Anidulafungina en niños: experiencia de un hospital pediátrico de tercer nivel en Argentina / Ánidulafungin in children: Experience in a tertiary care children's hospital in Argentina

La experiencia con anidulafungina en el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas en pediatría es escasa. Se presenta nuestra experiencia en 55 niños. La anidulafungina se administró por vía intravenosa en la dosis de carga de 3 mg/kg en una sola dosis diaria, seguida de 1,5 mg/kg cada 24 h durante una media de 14 días (rango, 7-22 d.). La mediana de edad de los pacientes fue de 114 meses (rango intercuartíhco, 32168 m.). Todos los pacientes tenían enfermedades subyacentes. En los trasplantados de médula ósea, la diferencia entre el valor inicial y al final de la administración del fármaco en el recuento de glóbulos blancos, valores de transaminasas y función renal no fue significativo. Ninguno de los pacientes tuvo eventos adversos o murió por causas relacionadas con anidulafungina. La anidulafungina podría ser una opción para la profilaxis o el tratamiento de las infecciones fúngicas invasivas en pediatría, aunque se requieren estudios metodológicamente sólidos para probarlo.

The experience using anidulafungin for the treatment of invasive fungal infections in pediatrics is limited. In this article, we describe our experience in 55 children. Anidulafungin was administered intravenously at a loading dose of 3 mg/kg once daily, followed by 1.5 mg/kg every 24 hours over a mean period of 14 days (range: 7-22 days). Patients' median age was 114 months old (interquartile range: 32-168 months old). All patients had underlying diseases. Among patients with bone marrow transplant, the difference in white blood cell count, transaminase levels, and renal function at baseline and at the end of anidulafungin administration was not significant. No adverse events were reported and no patient died from an anidulafungin-related cause. Anidulafungin may be considered an alternative for the prophylaxis or treatment of invasive fungal infections in pediatrics but methodologically robust studies are needed to confirm this.

Antimicóticos en niños / Antifungals in Children

Las micosis superficiales son padecimientos frecuentes en la infancia y para su manejo se pueden utilizar antimicóticos tanto tópicos como sistémicos. Sin embargo, en las últimas décadas, ha aumentado la población infantil susceptible a infecciones diseminadas o sistémicas por agentes oportunistas que ponen en riesgo la vida. Las principales son la candidosis y la aspergilosis. Se han desarrollado nuevos antimicóticos con espectros más amplios de acción y menor toxicidad, pero la mayoría de los reportes en la literatura se refieren a estudios hechos en adultos, cuyos resultados son extrapolados a la población pediátrica. La presente revisión tiene como objetivo condensar la información referente al uso de antimicóticos en niños, con énfasis en las diferencias farmacocinéticas con respecto a los adultos y las indicaciones principales para su uso (AU)

Superficial mycoses are common in childhood, either topical or systemic antifungals can be used for treatment. However, in the past decade, the pediatric population at risk of a disseminated or systemic infection by opportunistic fungi has increased. The most important are candidiasis and aspergillosis. New antifungals, with a wider spectrum of action and less toxicity have been developed, nevertheless, most of the studies and reports of the literature focus on adults and the findings are extrapolated to children. The objective of this paper is to review what has been published on the use of antifungals in the pediatric age, focusing in pharmacokinetic differences regarding adults and current indications for this group of drugs (AU)