25 years of the IPD-IMGT/HLA Database.

Twenty-five years ago, in 1998, the HLA Informatics Group of the Anthony Nolan Research Institute released the IMGT/HLA Database. Since this time, this online resource has acted as the repository for the numerous variant sequences of HLA alleles named by the WHO Nomenclature Committee for Factors of the HLA System. The IPD-IMGT/HLA Database has provided a stable, highly accessible, user-friendly repository for this work. During this time, the technology underlying HLA typing has undergone significant changes. Next generation sequencing (NGS) has superseded previous methodologies of HLA typing and can generate large amounts of high-resolution sequencing data. This has resulted in a drastic increase in the number and complexity of sequences submitted to the database. The challenge for the IPD-IMGT/HLA Database has been to maintain the highest standards of curation, while supporting the core set of tools and functionality to our users with increased numbers of submissions and sequences. Traditional methods of accessing and presenting data have been challenged and new methods utilising new computing technologies have had to be developed to keep pace and support a shifting user demographic.

Estudo de Associação entre o Sistema HLA e a Hanseníase / Study of association between alleles and haplotypes of the hla system and leprosy

A hanseníase é uma doença infecciosa crônica causada pelo Mycobacterium leprae, um parasita intracelular obrigatório com tropismo para Macrófagos na pele e células de Schwann nos nervos periféricos. As manifestações clínicas da hanseníase correspondem ao tipo de resposta imune do hospedeiro ao patógeno para conferir suscetibilidade. Muitas doenças têm sido relacionadas com o sistema HLA devido à sua importância na resposta imune adaptativa. Diversos estudos genéticos, em diferentes populações, têm sido realizados com o propósito de associar o HLA-DRB1 com a ocorrência da hanseníase per se e suas formas clínicas. Porém, os trabalhos realizados com HLA classe I são limitados. O presente estudo teve como objetivo analisar possíveis associações entre os alelos e haplótipos HLA classe I, além do polimorfismo TNF -308G>A e a hanseníase per se. Dessa forma, um estudo de caso-controle foi realizado em uma população de 778 pacientes não relacionados, portadores de hanseníase e 661 controles residentes na mesma área geográfica do Rio de Janeiro. Inicialmente, foram identificadas as frequências alélicas e haplotípicas de HLA-A, HLA-B e HLA-C, assim como o polimorfismo TNF -308G>A, que foram comparadas entre os casos e controles. Posteriormente, foram identificadas as frequências dos haplótipos estendidos (HLA-A-B-C-DRB1-TNF -308G>A) e comparadas entre as duas populações do estudo.

Os resultados demonstraram uma associação entre os alelos HLA-A* 11 e HLA-A* 30 com a susceptibilidade à hanseníase (p= 0,009 e p= 0,017, respectivamente), enquanto os alelos HLA-A* 01, HLA-B27, HLA-B*50 e HLA-C*05 sugeriram uma associação com a resistência à doença (p= 0,029, p= 0,005, p= 0,002 e p= 0,039, respectivamente). As análises dos haplótipos revelaram associação significativa de HLA-A*11-B*15 (OR=6,15) e HLA-A*30-B*42-C*17 (OR=4,16) com a susceptibilidade à hanseníase, assim como o HLA-A*11-B*35-C*04 (OR=2,37), mas com perda de significância do teste quando corrigido para as covariáveis sexo e etnia (p=0,117). Por outro lado, os haplótipos HLA-A*01-C*06 (OR=0,34), HLA-B*27-C*02 (OR=0,10) e HLA-B*50-C*06 (OR=0,18) demonstraram associações significativas com a resistência à doença. Os resultados também mostraram que o genótipo GA do TNF -308 esteve associado com a proteção à hanseníase (OR=0,74), porém com o nível de significância considerado borderline quando corigido (p=0.06). Em relação ao haplótipo estendido, o estudo indicou associação entre HLA-A*02-B*07- C*07-DRB1*15-TNF -308G (OR=4,66) e HLA-A*03-B*07-C*07-DRB1*15-TNF -308G (OR=4.72) e a suscetibilidade à hanseníase, porém com perda de nível de significância quando corrigido para as covariáveis sexo e etnia (p=0,077 e p=0,101, respectivamente). Muitas dessas associações já foram encontradas em outras populações, confirmando a importância desse sistema no desenvolvimento da doença.

Leprosy is a chronic infectious disease caused by Mycobacterium leprae that is an obligateintracellular parasite with tropism for Macrophages in the skin and Schwann cells in the peripheralnervous system. Clinical manifestations of Leprosy correlate with the type of immune responsefrom the susceptible host to the pathogen. The HLA system has been related to several diseases,due to its important role in the adaptive immune response. Several genetic studies of differentpopulations have been conducted to correlate susceptibility or resistance of the HLA-DRB1toleprosy per se and its clinical forms, whereas HLA class I studies are limited. This present studyaimed to analyze the possible association between alleles and haplotypes HLA class I and the TNF-308G>A polymorphism and leprosy per se. Therefore, we used a population-based case controlstudy with 778 unrelated patients with leprosy and 661 controls from de same geographic area ofRio de Janeiro. First, HLA-A, HLA-B and HLA-C were evaluated, resulting in the allele andhaplotype frequencies that were compared between cases and controls, as well as the TNF -308G>A polymorphisms. Lastly, the extensive haplotype frequencies (HLA-A-B-C-DRB1-TNF -308G>A) were performed and compared between both populations. Our results suggestedassociation of the HLA-A*11 and A*30 alleles and leprosy susceptibility (p=0.009 and p=0.017,respectively), whereas HLA-A*01; HLA-B*27; HLA-B*50 and HLA-C*05 appeared associatedwith resistance to leprosy (p=0.029; p=0.005; p=0.002 and p=0.039, respectively).

Analyses of thehaplotypes demonstrated significant association of HLA-A*30-B*15 (OR=6.15) and A*30-B*42-C*17 (OR=4.15) with susceptibility of leprosy, as well as the HLA-A*11-B*35-C*04 (OR=2.37),but did not significant level when adjusted for the covariates gender and ethnicity (p=0.117). Inopposite, HLA-A*01-C*06 (OR=0.34), B*27-C*02 (OR=0.10) and B*50-C*06 (OR=0.17)haplotypes demonstrated significant association with resistance to leprosy. Results also showed thatthe GA genotype of TNF -308 was associated to protection to leprosy (OR=0.74), but with thesignificance level considered “borderline” when adjusted (p=0.06). For the extensive haplotype, thestudy indicated association between HLA-A*02-B*07-C*07-DRB1*15-TNF -308G (OR=4.66) andHLA-A*03-B*07-C*07-DRB1*15-TNF -308G (OR=4.72) and susceptibility to leprosy, but withlost significance level when adjusted for the covariates gender and ethnicity (p=0.077 and p=0.101,respectively). Many of these associations have already been found in other populations withleprosy, which confirmed the importance of this system in the disease development.

Analisis estadistico sobre la importancia de los antigenos HLAA-B y DR en la sobrevida del injerto Renal / Statistical analysis on the importance of the antigens HLAA-B and DR in the sobrelife of the renal graft

El presente trabajo describe resultados de tipo estadistico sobre la importancia de la tipificacion de Antigenos HLA-AB-DR, en la sobrevida del injerto renal. El estudio abarco 24 parejas donante-receptor. Hasta ahora, el transplante renal a partir de donante vivo ha sido la norma basica en nuestro medio; pero el transplante de cadaveres puede ofrecer buenas perpectivas como el contar con un mayor numero de organos disponibles. Se observo que la sobrevida del injerto depende basicamente de la compatibilidad entre antigenos HLA-AB y DR de la pareja donante-receptor. Los datos obtenidos muestran que en individuos histoidemicos relacionados, la sobrevida a los dos años es del 97 porciento, y en haploidemicos relacionados es del 75 porciento. Con donante vivo no relacionado y compatibilidad de un haplotipo, la sobrevida a dos años es del 60 porciento. A medida que el numero de compatibilidades serologicas en los antigenos A, B y DR, disminuyen, se reduce el tiempo de sobrevida entre un 25 porciento a 30 porciento en loslocus A. en un 40 porciento a 50 porciento con el locus B y en un 50 porciento para el locus DR, las especificidades serologicas mas frecuentes para elfocus A fueron A2 (82 porciento) y A24 (78 porciento), para el focus B ;B35 (75 porciento) y B39 (72 porciento) y para el focus DR-DR4 (87 porciento) y DR9 (87 porciento). Existe un efecto ventajoso de las compatibilizaciones de HLA en los resultados de transplante

Como entender a nomenclatura e os mecanismos de associaçäo entre os antígenos e os alelos de histocompatibilidade com as doenças / How to understand the nomenclature and the mechanisms involved on the association between histocompatibility antigens and alleles with disease

Devido ao elevado grau de polimorfismo das moléculas e genes do Complexo Principal de Histocompatibilidade e às grandes mudanças ocorridas, recentemente, nos métodos de tipificaçäo desses marcadores, tem havido muita confusäo para o näo especialista, em relaçäo ao entendimento da nomenclatura do sistema. Além disso, devido ao crescente conhecimento acerca do papel das moléculas de histocompatibilidade na funçäo imune, os mecanismos de associaçäo das moléculas HLA com as doenças ainda constituem tópicos bastante complexos. Esta revisäo abrange esses aspectos, tentando facilitar o entendimento da nomenclatura e a relevância desses marcadores imunogenéticos na determinaçäo de susceptibilidade ou resistência às doenças

Histocompatibilidad / Histocompatibility

El Complejo Mayor de Histocompatibilidad humano consiste en una serie de genes fuertemente enlazados presentes en el brazo corto del cromosoma 6, normalmente heredados en bloque y constituyen el haplotipo HLA. La mayoría presenta alto polimorfismo, lo que permite la presencia de numerosas variantes alélicas. La herencia de este segmento puede seguirse dentro de una familia por tipificación de ADN celular o de los antígenos HLA expresados en las membranas celulares, permitiendo estudios de filiación o poblacionales. La función más importante es el reconocimiento de la identidad: las células se reconocen entre sí como propias de un individuo. Juegan un papel esencial en la selección clonal de linfocitos, en la presentación antigénica y en la regulación del sistema inmune. El estudio de su asociación con enfermedades representó un importante avance en la Inmunología clínica. En la actualidad numerosos trabajos reafirman su papel en los procesos autoinmunes, en la respuesta inmune según la interacción del sitio de unión del HLA y el epitope antigénico presentado y probablemente en la susceptibilidad a determinados tumores. Objetivos: Introducir al conocimiento del Sistema Mayor de Histocompatibilidad y su aplicación clínica, comprender los fundamentos de los estudios más frecuentes fomentando la autoevaluación y educación continua

Los antígenos del sistema HLA clases I y II en la sangre periférica de pacientes con cáncer vesicular y colelitiasis y de pacientes con colelitiasis sin cáncer / The antigens of the HLA system I and II types in peripheric blood in patients with gallbladder cancer and cholelithiasis and in patients with cholelithiasis without cancer

El cáncer de la vesícula biliar (CV) es una enfermedad de lata prevalencia en Chile y habitualmente asociada a colelitiasis. En 110 pacientes con CV y colelitiasis, y en 106 con colelitiasis sin antecedentes neoplásicos se investigan los antígenos del sistema HLA (A, B, C, DR y DQ), buscando marcadores que permitan asociar colelitiasis con CV y analizando el comportamiento del sistema en relación a la sobrevida de pacientes con CV. Se encontraron asociaciones facilitadoras de CV en los antígenos DR6 (tipificado sin splits) (p< 0,006 - RR 1,64); en la suma de todos los splits DR6 incluido el antígeno DR6 (p< 0,006 -RR 1,47) y DQ3 (p< 0,006 - RR 1,45). Se hallaron asociaciones protectoras de CV en los antígenos A19 (p< 0,006); DR11(5) (p< 0,0001 - RR 0,68) y DQ7(3) (p< 0,008 - RR 0,63). La sobrevida mayor a 5 años de los pacientes con CV se asoció a los antígenos DR5 (p< 0,0001) y DR52 (p< 0,02). Los hallazgos sugieren una asociación entre CV y algunos antígenos HLA, sin embargo, es prematuro recomendar su uso en la práctica clínica habitual. Es necesario estudiar a nivel de genética molecular los alelos responsables de dichas asociaciones, en partícular el alelo DR52b

El complejo mayor de histocompatibilidad humano: sistema HLA / The human major histocompatibility complex. HLA System

El complejo mayor de histocompatibilidad humno, o sistema HLA, esta localizado en el brazo corto del cromosoma 6. Sus genes codifican tres tipos de moleculas. Los antigenos clase I (HLA-A, B, C y E) estan formados por una cadena pesada unido no covalentemente a la 82-microglobulina y se expresan en la superficie de la mayoria de las celulas nucleadas del organismo. Estos antigenos actuan como elementos de restriccion en la activacion de los linfocitos T CD8+. Los antigenos clase II son dimeros compuestos por cadenas a y b y su distribucion tisular esta limitada solo a algunos tipos de celulas. Estas moleculas actuan restringiendo la presentacion de antigenos a los linfocitos CD4+. Los antigenos de clase III son proteinas plasmaticas del sistema del complemento. Los diferentes loci del sistema HLA son muy polimorficos y sus productos se heredan en bloques conocidos como hapiotipos. Debido a que los diferentes grupos etnicos presentan variaciones en la frecuencia de alelos y haplotipos, el HLA ha sido muy util en los estudios antropogeneticos. Algunos antigenos HLA estan presentes en pacientes con determinadas enfermedades con una frecuencia significativamente diferente a la encontrada en la poblacion general. Estos hallazgos han sido de gran importancia para comprender la patogenesis y los mecanismos geneticos de resistencia o susceptivilidad a dichas enfermedades. En el campo de los trasplantes de organos, la compatibilidad HLA donante-receptor correlaciona con la sobrevida del injerto. El sistema HLA tambien parece tener mucha importancia en los...

The human major histocompatibility complex or HLA system, located in the short arm of chromosome 6, is the most important genetic system in the regulation of the Immune response. The HLA genes code for 3 types of antigens which can be differentiated by their molecular structure, tissue distribution and function. Class I antigens (HLA-A, B, C and E) are composed by a heavy a chain bound to B2- microglobulin and are expressed by most nucleated cells. These molecules are the restriction elements for CD8+ T Iymphocyte activation. Class II antigens (HLA-DP, DQ and DR) are dimer formed byα and ß chains. These antigens are present in the membrane of a limited type of cells and are responsible for the genetic restriction in the antigen presentation to CD4+ lymphocytes. Class III antigens are plasma proteins of the complement system (C2, C4 and BF)