Eficacia y seguridad de aflibercept para el tratamiento de la vasculopatía coroidea polipoidal refractaria a antiangiogénicos (bevacizumab o ranibizumab) / Efficacy and safety of aflibercept for the treatment of polypoid choroidal vasculopathy refractory to antiangiogenic agents (bevacizumab or ranibizumab)

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación del uso de aflibercept para el tratamiento de la vasculopatía coroidea polipoidal (VCP) refractaria a antiangiogénicos (bevacizumab o ranibizumab). La vasculopatía coroidea polipoidal (VCP) es una afección vascular de la coroides que se caracteriza por el desarrollo de dilataciones aneurismáticas, en forma de pólipos, de los vasos de la coroides. Además, se acompaña de formación anómala de vasos sanguíneos en forma ramificada. El diagnóstico se basa en el hallazgo de dilataciones polipoideas en la angiografía con indocianina verde. Los pólipos coroideos y la neovascularización pueden conducir a episodios recurrentes de desprendimiento de retina con exudados, desprendimiento epitelial con pigmento hemorrágico y hemorragia subretiniana. Inicialmente el tratamiento del VCP consistía en la terapia fotodinámica (PDT, por sus siglas en inglés photodynamic therapy) con verteporfina. Posteriormente, este fue reemplazado por los agentes anti receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF, por sus siglas en inglés vascular endotelial growth factor), como bevacizumab, ranibizumab y aflibercept, en el tratamiento de primera línea en pacientes con VCP. La extensión de su uso en esta población fue a partir de los resultados de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), pero que no distinguieron a los pacientes con VCP a pesar de que los efectos de la terapia anti-VEGF para la VCP puede diferir de aquellos con DMAE. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: AFLIBERCEPT: La solución de aflibercept para inyección (Eylea ®, Bayer Pharma) es una proteína de fusión consistente en la porción Fc de la inmunoglobulina IgG humana y de derivados de péptidos del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Esta proteína soluble se une a todas las formas de VEGF-A, VEGF-B y el factor de crecimiento placentario, previniendo que estos factores estimulen el crecimiento de los nuevos y frágiles vasos sanguíneos asociados con la degeneración macular asociado con la edad (FDA 2011). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y perfil toxico del uso de aflibercept para el tratamiento de la vasculopatía coroidea polipoidal refractaria a antiangiogénicos (bevacizumab o ranibizumab). Esta búsqueda se efectuó en los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como, la Cochrane Group, the National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: La búsqueda de la literatura científica no identificó ningún ensayo clínico aleatorizado en la población de interés. En su lugar solo se identificaron escasos estudios de series de casos, que representan el nivel más bajo de evidencia. Pero que, además, presentaron importantes limitaciones metodológicas que disminuyen en gran medida la confianza en sus resultados. Los problemas metodológicos se relacionaron con problemas en la definición de los pacientes, los análisis estadísticos, el reporte de los resultados, un periodo corto de seguimiento y muestras pequeñas. La definición de ser refractario al tratamiento con anti-VEGF estaba ausente o no era uniforme entre los estudios. Cada estudio incluyó entre 10 y 30 ojos, un número muy limitado y con alto riesgo de errores tipo I y II. Los autores realizaron múltiples comparaciones sin implementar ningún ajuste. Los resultados se reportaron de manera incompleta sin agregar información de los valores de varianza o valores de significancia. En algunos estudios que incluyeron tanto a pacientes con VCP y DMAE, los resultados no se presentaron de manera diferenciada por diagnóstico. Respecto a los resultados reportados, no había consistencia en los desenlaces evaluados ni en las escalas con las que fueron medidas o los presentaron de manera cualitativa sin definiciones claras. Tampoco hubo uniformidad en el tratamiento con aflibercept. Así, el número de dosis de carga y de mantenimiento fueron inconsistentes, además, de que el tiempo de tratamiento fue corto (entre 3 y 6 meses) y solo un estudio presentó sus resultados a los 12 meses. CONCLUSIONES: La vasculopatía coroidea polipoidal (VCP) es una afección vascular de la coroides que se caracteriza por el desarrollo de dilataciones aneurismáticas, en forma de pólipos, de los vasos de la coroides. Aunque se considera a la VCP como un subtipo de la DMAE, existen controversias acerca de si la VCP forma parte del espectro de presentación de la DMAE. Existen varias marcas distintivas en la patología entre ambas, además de diferencias en el curso clínico, respuesta a los tratamientos, incluso algunos estudios proponen diferentes factores de riesgo genéticos. El reemplazo del uso del PDT por el de los agentes anti-VEGF intra-vítreo en pacientes con VCP como tratamiento de primera línea se derivó de los resultados de los ECA en pacientes con DMAE. Pero estos estudios no distinguieron entre los fenotipos de DMAE, y los efectos de la terapia anti-VEGF para la VCP, que puede diferir de aquellos con DMAE. La información disponible del uso de aflibercept en pacientes con VCP y respuesta inadecuada al tratamiento previo con anti-VEGF proviene de unos escasos estudios de series de casos, en un número limitado de pacientes y por un corto periodo de seguimiento. Estos estudios padecen de limitaciones metodológicas importantes relacionados con la definición de los pacientes, el número de pacientes incluidos, los análisis estadísticos, el reporte de resultados y el tiempo de seguimiento. El nivel de evidencia respecto a los efectos de aflibercept en pacientes con VCP refractarios a un agente anti-VEGF es muy bajo. Pero, además se suman limitaciones metodológicas de los estudios que afectan en gran medida su validez y confiabilidad. Asimismo, está comprometida la validez externa debido a las muestras pequeñas de los pacientes incluidos. No es posible evaluar el perfil de toxicidad de aflibercept en la población de interés del este dictamen. Los estudios de series de casos no reportaron los eventos adversos, o lo hicieron de manera incompleta, situación que no permite saber cuál es el perfil de toxicidad de aflibercept en los pacientes con VCP y uso previo de anti-VEGF. Con la información disponible, la incertidumbre es alta respecto a la potencial eficacia de aflibercept en el tratamiento de segunda línea en pacientes con VCP. Asimismo, la ausencia de datos de toxicidad oculares y sistémicos, no permite evaluar la relación beneficio/riesgo de este medicamento. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de aflibercept para el tratamiento de la vasculopatía coroidea polipoidal refractario a anti-angiogénicos (bevacizumab o ranibizumab).

A case of cavernous sinus thrombosis with meningitis caused by community acquired methicillin resistant Staphylococcus aureus.

Septic cavernous sinus thrombosis is a rare clinical condition. Although Staphylococcus aureus is the most common pathogen causing septic cavernous sinus thrombosis [CST], it is an uncommon cause of meningitis. We report the first case of CST with meningitis in Hyderabad, Andhra Pradesh, caused by community acquired epidemic strain of Methicillin resistant staphylococcus aureus [MRSA], in a previously healthy individual with no risk factors. The patient recovered completely following treatment with Vancomycin. We consecutively reviewed all cases of community acquired staphylococcus aureus [CA-MRSA] with central nervous system involvement available in literature.

Small-vessel disease in the basal ganglia: lacune or microbleed?

Brain microbleeds (BMBs) can be detected on the gradient-echo T2*-weighted magnetic resonance imaging and are considered a risk factor for cognitive impairment and intracerebral hemorrhage. Detailed radiologic findings on the etiology of BMBs and their changes remain scarce. We present a case of subacute change in a BMB in the basal ganglia that mimicked a subacute lacunar infarct. Our findings underscore the need for physicians to be careful to not erroneously diagnose BMBs as lacunar infarctions and prescribe unnecessary antiplatelet medication.

Virchow-Robin space dilatation may predict resistance to antidepressant monotherapy in elderly patients with depression.

BACKGROUND: Late-life depressive disorders have been linked to cerebrovascular disease (the vascular depression hypothesis). Treatment resistance may be associated with vascular-based lesions in the white matter and basal ganglia. Virchow-Robin spaces (VRS) are cerebrospinal fluid spaces associated with microangiopathy of small cerebral vessels. This study tested the hypothesis that dilation of Virchow-Robin spaces seen on Magnetic Resonance Imaging (MRI) is associated with treatment resistance in elderly depressed individuals. METHODS: 50 patients with late-onset (age over 60 years) major depressive disorder (29 responders to monotherapy, 21 non-responders to monotherapy) and 35 normal volunteers were recruited. Assessment of deep white matter lesions [WML] and periventricular hyperintensities [PVH] (both with the Scheltens rating scale score, [Scheltens, P., Barkhof, F., Leys, D., et al. (1993) A semiquantative rating scale for the assessment of signal hyperintensities on magnetic resonance imaging. J Neurol Sci;114(1):7-12.]) and the severity of VRS dilatation (using a new scale) were scored from MRI images. Statistical group comparisons and multiple regression analyses were performed to quantify the relationship between imaging features and clinical outcome. RESULTS: There was a trend for greater WML Scheltens scores in the monotherapy resistant group compared to responders and control subjects, but only using the basal ganglia VRS score was there a statistically significant difference. A score of 2 or greater on the VRS score was 80% sensitive and 62% specific in predicting non-response to antidepressant monotherapy. The VRS score accounted for 38% of the variance in the multiple regression model and the PVH score, which was an independent predictor of outcome, contributed another 6%. LIMITATIONS: Numbers are small and type II errors possible, especially for the Scheltens ratings. Treatment response was limited to response or non-response to monotherapy and was retrospectively derived. The VRS scale was originally designed for use in patients with vascular dementia and has not been used before in affective disorders. Although all depressed subjects were late-onset, it is possible that depression led to vascular disease rather than vice versa. CONCLUSION: VRS dilatation is common in diseases associated with microvascular abnormality, which is the presumed basis of vascular depression in the elderly. VRS score may be useful in determining which patients are less likely to respond to antidepressant monotherapy. Prospective studies of patients with a wider range of treatment responses are indicated.

Severe delirium due to basal forebrain vascular lesion and efficacy of donepezil.

A severe intractable delirium caused by the basal forebrain vascular lesion and its dramatic recovery after donepezil administration were reported. A 68-year-old man had suffered for a month from delirium of mixed type caused by the right basal forebrain vascular lesion after surgery for craniopharyngioma. Magnetic resonance imaging (MRI) showed hemorrhagic infarcts in the head of the right caudate nucleus and the right basal forebrain of the medial septal nucleus, diagonal band of Broca and nucleus basalis of Meynert. He had been treated with anti-psychotics, anti-depressants and hypnotics, which resulted in little improvement. Donepezil administration dramatically improved his intractable delirium at the 19th post-donepezil administration day, but this was followed by amnestic symptoms. Clinical correlates of delirium with the basal forebrain lesion and efficacy of donepezil support the hypocholinergic theory of delirium.

The L-dopa response in vascular parkinsonism.

OBJECTIVE: To determine whether a positive L-dopa response in vascular parkinsonism (VP) is correlated with the presence of nigrostriatal pathology due to either vascular damage or neuronal cell loss. METHODS: Seventeen patients with pathologically confirmed VP were selected from the pathological collection of the Queen Square Brain Bank for Neurological Disorders, and their L-dopa response during life was compared with the presence of macroscopic vascular damage in the nigrostriatal pathway and microscopic substantia nigra cell loss. RESULTS: Ten of the twelve patients with a good or excellent response had macroscopic infarcts or lacunae caused by enlarged perivascular spaces in the basal ganglia or microscopic neuronal cell loss in the substantia nigra. In contrast, only one of the five patients with a moderate or no response had lacunae in the putamen, and none had lacunar infarcts or substantia nigra cell loss. CONCLUSION: These results suggest that a substantial number of patients with clinically suspected VP may respond with benefit to dopaminergic therapy, especially those with lesions in or close to the nigrostriatal pathway.