A retrospective study of morbidity and mortality of chronic acid sphingomyelinase deficiency in Germany.

BACKGROUND: Acid sphingomyelinase deficiency (ASMD) is a rare, progressive, potentially fatal lysosomal storage disease that exhibits a broad spectrum of clinical phenotypes. There is a need to expand the knowledge of disease mortality and morbidity in Germany because of limited information on survival analysis in patients with chronic ASMD (type B or type A/B). METHODS: This observational, multicentre, retrospective cohort study was conducted using medical records of patients with the first symptom onset/diagnosis of ASMD type B or type A/B between 1st January 1990 and 31st July 2021 from four German medical centres. Eligible medical records were abstracted to collect data on demographic characteristics, medical history, hospitalisation, mortality, and causes of death from disease onset to the last follow-up/death. Survival outcomes were estimated using the Kaplan-Meier analysis. Standardised mortality ratio (SMR) was also explored. RESULTS: This study included 33 chart records of patients with ASMD type B (n = 24) and type A/B (n = 9), with a median (interquartile range [IQR]) age of 8.0 [3.0-20.0] years and 1.0 [1.0-2.0] years, respectively, at diagnosis. The commonly reported manifestations were related to spleen (100.0%), liver (93.9%), and respiratory (77.4%) abnormalities. Nine deaths were reported at a median [IQR] age of 17.0 [5.0-25.0] years, with 66.7% of overall patients deceased at less than 18 years of age; the median [IQR] age at death for patients with ASMD type B (n = 4) and type A/B (n = 5) was 31.0 [11.0-55.0] and 9.0 [4.0-18.0] years, respectively. All deaths were ASMD-related and primarily caused by liver or respiratory failures or severe progressive neurodegeneration (two patients with ASMD type A/B). The median (95% confidence interval [CI]) overall survival age since birth was 45.4 (17.5-65.0) years. Additionally, an SMR [95% CI] analysis (21.6 [9.8-38.0]) showed that age-specific deaths in the ASMD population were 21.6 times more frequent than that in the general German population. CONCLUSIONS: This study highlights considerable morbidity and mortality associated with ASMD type B and type A/B in Germany. It further emphasises the importance of effective therapy for chronic ASMD to reduce disease complications.

Alkaline sphingomyelinase deficiency impairs intestinal mucosal barrier integrity and reduces antioxidant capacity in dextran sulfate sodium-induced colitis.

BACKGROUND: Ulcerative colitis is a chronic inflammatory disease of the colon with an unknown etiology. Alkaline sphingomyelinase (alk-SMase) is specifically expressed by intestinal epithelial cells, and has been reported to play an anti-inflammatory role. However, the underlying mechanism is still unclear. AIM: To explore the mechanism of alk-SMase anti-inflammatory effects on intestinal barrier function and oxidative stress in dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis. METHODS: Mice were administered 3% DSS drinking water, and disease activity index was determined to evaluate the status of colitis. Intestinal permeability was evaluated by gavage administration of fluorescein isothiocyanate dextran, and bacterial translocation was evaluated by measuring serum lipopolysaccharide. Intestinal epithelial cell ultrastructure was observed by electron microscopy. Western blotting and quantitative real-time reverse transcription-polymerase chain reaction were used to detect the expression of intestinal barrier proteins and mRNA, respectively. Serum oxidant and antioxidant marker levels were analyzed using commercial kits to assess oxidative stress levels. RESULTS: Compared to wild-type (WT) mice, inflammation and intestinal permeability in alk-SMase knockout (KO) mice were more severe beginning 4 d after DSS induction. The mRNA and protein levels of intestinal barrier proteins, including zonula occludens-1, occludin, claudin-3, claudin-5, claudin-8, mucin 2, and secretory immunoglobulin A, were significantly reduced on 4 d after DSS treatment. Ultrastructural observations revealed progressive damage to the tight junctions of intestinal epithelial cells. Furthermore, by day 4, mitochondria appeared swollen and degenerated. Additionally, compared to WT mice, serum malondialdehyde levels in KO mice were higher, and the antioxidant capacity was significantly lower. The expression of the transcription factor nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) in the colonic mucosal tissue of KO mice was significantly decreased after DSS treatment. mRNA levels of Nrf2-regulated downstream antioxidant enzymes were also decreased. Finally, colitis in KO mice could be effectively relieved by the injection of tertiary butylhydroquinone, which is an Nrf2 activator. CONCLUSION: Alk-SMase regulates the stability of the intestinal mucosal barrier and enhances antioxidant activity through the Nrf2 signaling pathway.

The Genetic Basis, Lung Involvement, and Therapeutic Options in Niemann-Pick Disease: A Comprehensive Review.

Niemann-Pick Disease (NPD) is a rare autosomal recessive disease belonging to lysosomal storage disorders. Three types of NPD have been described: NPD type A, B, and C. NPD type A and B are caused by mutations in the gene SMPD1 coding for sphingomyelin phosphodiesterase 1, with a consequent lack of acid sphingomyelinase activity. These diseases have been thus classified as acid sphingomyelinase deficiencies (ASMDs). NPD type C is a neurologic disorder due to mutations in the genes NPC1 or NPC2, causing a defect of cholesterol trafficking and esterification. Although all three types of NPD can manifest with pulmonary involvement, lung disease occurs more frequently in NPD type B, typically with interstitial lung disease, recurrent pulmonary infections, and respiratory failure. In this sense, bronchoscopy with broncho-alveolar lavage or biopsy together with high-resolution computed tomography are fundamental diagnostic tools. Although several efforts have been made to find an effective therapy for NPD, to date, only limited therapeutic options are available. Enzyme replacement therapy with Olipudase α is the first and only approved disease-modifying therapy for patients with ASMD. A lung transplant and hematopoietic stem cell transplantation are also described for ASMD in the literature. The only approved disease-modifying therapy in NPD type C is miglustat, a substrate-reduction treatment. The aim of this review was to delineate a state of the art on the genetic basis and lung involvement in NPD, focusing on clinical manifestations, radiologic and histopathologic characteristics of the disease, and available therapeutic options, with a gaze on future therapeutic strategies.

The Long-term Lung and Respiratory Outcomes of Acid Sphingomyelinase Deficiency: A 10- and 20-year Follow-up Study.

BACKGROUND/AIM: Acid sphingomyelinase deficiency (ASMD) is a rare lysosomal storage disorder characterized by sphingomyelin accumulation causing progressive lung disease, respiratory failure, and death. PATIENTS AND METHODS: This retrospective observational study used the TriNetX database of electronic health records for 15,108 patients with ASMD from 2000-2020. After exclusions, 8,980 individuals were followed for 10 or 20 years. Outcomes included incidence and prevalence of respiratory disorders. Associations of age, sex and race were assessed. RESULTS: Nearly all respiratory outcomes increased significantly over 20 versus 10 years. Other respiratory disorders, specified respiratory disorders and secondary pulmonary hypertension exhibited the greatest increases, reflecting progressive lung damage in ASMD. While outcomes were poor overall, older age, male sex, and racial minority status associated with greater risks, indicating differences in disease progression or care. CONCLUSION: This study confirms the progressive nature of ASMD and need for close monitoring and treatment of pulmonary complications to reduce long-term morbidity and mortality. Genetic testing enabling diagnosis even for milder, adult-onset forms is critical to optimize outcomes.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Alfaolipudase para o tratamento de manifestações não-neurológicas da deficiência da esfingomielinase ácida (ASMD) / Technological horizon monitoring alert: Alfaolipudase for the treatment of non-neurological manifestations of deficiency acid sphingomyelinase (ASMD)

A TECNOLOGIA: Condição clínica: A deficiência da esfingomielinase ácida ou ASMD (Acid Sphingo Myelinase Deficiency) é uma rara doença lisossômica de herança autossômica recessiva, que ocorre devido a mutações no gene SMPD1. Historicamente a ASMD é conhecida também pelo epônimo Doença de Niemann-Pick tipos A e B (NPD A e NPD B). Este nome se remete ao pediatra alemão Albert Niemann, que descreveu o primeiro paciente acometido pela doença (uma criança que foi a óbito aos 18 meses de idade) em 1914. Em 1927, Ludwig Pick revisou os relatos de bebês com distúrbios neurodegenerativos estabelecendo a doença descrita por Niemann como uma entidade clínica única. A atividade insuficiente da esfingomielinase ácida (ASM), uma enzima lisossômica, resulta no acúmulo anormal do substrato primário da esfingomielina e outros lipídios metabolicamente relacionados, em células do sistema monócitomacrófago e outros tipos de células, como hepatócitos. Esses substratos se acumulam ao longo do tempo em células e tecidos, levando ao comprometimento do funcionamento de múltiplos órgãos. O fenótipo clínico da ASMD é altamente variável em relação ao tipo e à gravidade do quadro clínico, estes aspectos são influenciados pelo tipo de mutação no SMPD1 e parecem refletir o nível de atividade residual da ASM. Os pacientes com ASMD foram categorizados historicamente como NPD A e NPD B com base na gravidade da doença e na presença ou não de sintomas neurológicos. Descrição da tecnologia: A alfaolipudase é uma esfingomielinase ácida humana recombinante expressa em células de ovário de hamster chinês (células CHO) [14]. É o primeiro tratamento primário aprovado para a ASMD no mundo. Internacionalmente o desenvolvedor do medicamento e detentor da patente é a Sanofi-Genzyme. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O registro do medicamento alfaolipudase foi pesquisado em diversas agências de medicamentos do mundo. E recebeu designação da droga órfã pelas agências European Medicines Agency (EMA), Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) e U. S. Food and Drug Administration (FDA). A detentora dos registros é a fabricante, Sanofy Genzyme. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A busca por evidências foi composta por duas etapas. A primeira etapa, realizada em 20 de fevereiro de 2023, objetivou identificar ensaios clínicos acerca do uso alfaolipudase para tratamento das manifestações não neurológicas da ASMD, no site ClinicalTrials.gov. A base de dados Cortellis foi consultada em 17 de fevereiro de 2023, pesquisando-se pelo termo "olipudase alfa. A segunda etapa consistiu em buscas nas bases de dados gerais Medline via PubMed, Embase e Cochrane Library. Não houve restrição quanto ao idioma. Foram definidos os seguintes critérios de inclusão: ensaios clínicos a partir da fase 1b (excetuando-se possíveis dados de farmacocinética e farmacodinâmica destes), sendo considerados elegíveis os textos completos ou resumos de congressos ou seminários. Os critérios de exclusão foram: ensaios não-clínicos, estudos in vitro e em animais, estudos de farmacocinética e farmacodinâmica, análises post-hoc e do tipo pool analysis. Estudos identificados: A busca por estudos compreendendo a alfaolipudase para o tratamento da ASMD resultou na identificação de cinco ensaios clínicos. Resultados de eficácia e segurança: Diaz et al. [25] reportaram resultados de segurança do estudo NCT02292654 (fase 1/2), após 64 semanas de seguimento. Todos os pacientes apresentaram pelo menos um evento adverso (EA), sendo que 88% foram considerados leves. No estudo NCT02004704 (fase 2), Diaz et al. [26] identificaram que 99% de todos os eventos adversos desde a primeira dose até o mês 24 foram relatados como leves (89%) ou moderados (10%), sendo que os eventos adversos (EAs) mais comuns também foram pirexia, vômito, urticária e dor de cabeça. No ensaio de McGovern et al. (fase 1b) [27] não ocorreram mortes ou eventos adversos graves relacionados ao medicamento. Wasserstein et al. [28] também relataram resultados de segurança do estudo NCT02004691 (fase 2/3), no qual todos os pacientes apresentaram pelo menos 1 evento adverso, tendo sido os números semelhantes tanto no braço alfaolipudase quanto no placebo. Os eventos mais relatados foram cefaleia, nasofaringite, artralgia, infecção do trato respiratório superior e tosse. CONSIDERAÇÕES FINAIS: São poucos os ensaios clínicos existentes sobre o medicamento alfaolipudase que estão sendo analisados no presente relatório. Encontrou-se registro de 5 ensaios clínicos, porém destes dois de fase 1 (um deles fase 1a/b e outro apenas fase 1b), outro de fase 1/2, um de fase 2 e por fim, um de fase 2/3. Desses, apenas um (o de fase 2/3) dispunha de braço controle, sendo os demais de braço único (de tratamento ativo com alfaolipudase). As amostras dos estudos encontrados foram pequenas, variando de 5 a 36 pessoas. Convém, lembrar que se trata de uma doença genética rara, sendo assim, há obstáculos para se conseguir amostras grandes em estudos com estes tipos de patologias. Os desfechos selecionados para análise tentaram cobrir um amplo leque de aspectos dessa doença, que tem manifestações muito heterogêneas, no conjunto destacam-se: aspectos de segurança, biomarcadores de acúmulo de substrato enzimático, biópsia tecidual de órgão alvo (fígado), exames de imagem abdominais, pulmonares e cardíacos, exames de difusão pulmonar de gases e medidas de perfil lipídico. Em termos de segurança os efeitos adversos graves são raros e o medicamento é bem tolerado pela maioria dos pacientes. Os resultados indicam melhora relevante nas medidas hepáticas e esplênicas, com redução da hepatoesplenomegalia. Os exames de imagem indicam melhora nos índices de transparência pulmonar e redução de escores que podem refletir fibrose pulmonar. A difusão de CO2, medida utilizada para avaliar a funcionalidade da interface pulmonar na troca gasosa, mostrou-se solidamente melhor em pacientes adultos e pediátricos, tendo melhorado em relação aos valores basais, o que se manteve ao longo do tempo de seguimento dos pacientes (estabilizando após melhora inicial ou seguindo numa curva de melhora). A função pulmonar melhorou do início até a semana 52 em 22% em comparação com 3% para placebo, de acordo com o estudo publicado por Wasserstein et al [29] em adultos com NPD tipo B. Melhorias na função pulmonar (em 33%) e reduções no volume do baço (em 49%) também foram mostradas em pacientes pediátricos (de 1 a 17 anos) com NPD tipo B. Como contraponto, porém, desfechos como tempo de sobrevida, mortalidade e aspectos consistentes de qualidade de vida, não foram avaliados. O tempo de seguimento mais longo relatado, nos artigos disponíveis, foi de 42 meses, o que não é desprezível, mas também pode ser insuficiente para refletir ganhos clínicos em termos de tempo de sobrevida ou mortalidade. Os resultados encontrados podem ser considerados favoráveis à tecnologia, de uma forma geral, não havendo desacordo entre os estudos encontrados, ainda que seja conveniente ressaltar, o quão reduzido foi o número de estudos localizados. Há consistência nos achados, no entanto, existem limitações metodológicas relevantes, como já apontado anteriormente. Há ainda, aspectos centrais, os quais limitam de forma significativa o potencial ganho com o uso da alfaolipudase, que são aspectos intrínsecos à tecnologia e à doença a qual ela se destina: a enzima recombinante não atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, é ineficaz contra as manifestações do SNC dos pacientes com ASMD, tanto que o registro da tecnologia em questão é para as manifestações não neurológicas. As manifestações de SNC são o pilar central da chamada doença de Niemann-Pick do tipo A, cujo os acometidos apresentam um curso mais agressivo, com alta taxa de mortalidade precoce e expectativa média de vida de 3 anos. Esses pacientes não têm benefício com a TRE, assim como aqueles com Niemann-Pick do tipo B que possuírem quadro neurológico muito alterado. É importante compreender, portanto, que a tecnologia em questão não pode ser considerada uma terapia curativa para ASMD e a indicação para "necessidades não atendidas" persiste para esta doença, ainda que haja benefícios do tratamento analisado em morbidades associadas à doença. Por fim, mas não menos importante, o custo deve vir a ser um fator limitante para o acesso a este medicamento. As enzimas recombinantes são medicamentos de alto custo, o que limita a acessibilidade a este tipo de tratamento em qualquer país do mundo. A despeito das evidências apresentadas, para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária sua análise pela Conitec, conforme disposto Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Olipudasa alfa ((XenpozymeTM) para la deficiencia de esfingomielinasa ácida / Olipudase alpha ((XenpozymeTM) for deficiency of acid sphingomyelinase

INTRODUCCIÓN: La deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASMD, del inglés Acid Sphingo Myelinase Deficiency) es una enfermedad lisosomal transmitida por herencia autosómica recesiva que se caracteriza por la acumulación de esfingomielina, colesterol y otros lípidos en diferentes órganos. La prevalencia de ASMD se estima de 0,5 a 1/100.000 individuos a nivel mundial, y se encuentra reconocida dentro del listado de enfermedades poco frecuentes del Ministerio de Salud Nacional (Resolución Ministerial 641/2021). La ASMD comprende a dos tipos de la enfermedad: tipo A y tipo B, también conocidos como Niemann-Pick A (NPA) y Niemann-Pick B (NPB). En ambos casos la enfermedad causada por mutaciones en el gen SMPD1, donde a la fecha se han identificado más de 120 mutaciones causantes del déficit. Clínicamente la NPA (forma neurovisceral infantil, OMIM#25707) es una enfermedad neurodegenerativa de curso rápido y evolución fatal, que se caracteriza por hepatoesplenomegalia masiva de comienzo neonatal y una rápida neurodegeneración con retraso psicomotor progresivo y por una muerte temprana en torno a los 2-3 años de edad. Mientras que la NPB (visceral crónica, OMIM#607616) no conlleva afección neurológica y se caracteriza principalmente por la hepatoesplenomegalia, un perfil lipídico aterogénico e infiltración pulmonar intersticial. En el tipo NPB la edad de diagnóstico es variable, aunque comúnmente suele comenzar en la infancia tardía (> 6 años) o la edad adulta. En muchos casos, los pacientes con NPB logran vivir la adolescencia e incluso pueden llegar a vivir la edad adulta. Existe otra forma crónica que un espectro clínico solapado entre las ASMD tipo A y B (neurovisceral crónica, forma intermedia, variante NPD tipo A/B) que es menos grave que la ASMD tipo A, y puede incluir retraso neurocognitivo, hipotonía y neuropatía periférica. La insuficiencia respiratoria, infecciones pulmonares, la insuficiencia hepática y el sangrado son las principales causas de mortalidad temprana en adultos con ASMD. TECNOLOGÍA: La olipudasa alfa es una esfingomielinasa ácida recombinante humana producida en una línea celular de ovario de hámster chino que reduce la acumulación de esfingomielina en órganos de pacientes con ASMD. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del uso de olipudasa alfa para el tratamiento de personas con deficiencia de esfingomielinasa ácida. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. RECOMENDACIONES: No se hallaron recomendaciones referentes al uso de olipudasa alfa en la indicación especificada por parte de las Sociedades Científicas y Agencias de evaluación de tecnologías sanitarias en Argentina y nivel mundial. Actualmente el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) del Reino Unido se encuentra evaluando dicha tecnología en la indicación evaluada. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de olipudasa alfa como tratamiento sustitutivo en adultos con deficiencia de esfingomielinasa ácida por parte de las agencias regulatorias relevadas, se basa en un único ensayo clínico aleatorizado frente a placebo, con un bajo número de pacientes y un seguimiento de mediano plazo. Los adultos incluidos en este estudio debían cumplir con claras especificaciones clínicas para poder ser seleccionados. Este estudio mostraría que el uso olipudasa alfa podría mejorar el porcentaje predicho de difusión de dióxido de carbono, reducir el grado de hepatoesplenomegalia, y los niveles de plaquetas frente a placebo al mediano plazo. Sin embargo, no se observaron mejoras en la calidad de vida de estos adultos a ese seguimiento. Se observaron más eventos adversos en las personas que recibieron el tratamiento pero ninguno de ellos provoco la interrupción permanente del tratamiento o al retiro del estudio. En población pediátrica, la evidencia se limita a un ensayo clínico no aleatorizado abierto en pocas personas y un seguimiento de mediano plazo. El mismo demostraría que el empleo de la olipudasa alfa mejoraría el porcentaje predicho de difusión de dióxido de carbono, el volumen del bazo y el hígado, y el recuento de plaquetas. Se comercialización se encuentra recientemente autorizada en Estados Unidos y Europa como terapia enzimática de sustitución para el tratamiento de las manifestaciones no relacionadas con el sistema nervioso central del déficit de esfingomielinasa ácida en pacientes pediátricos y adultos con tipo A/B o tipo B. Las agencias han otorgado la designación de medicamento huérfano y han advertido sobre la estricta monitorización clínica que debe asegurarse durante su infusión. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo anual estimado del fármaco es excesivamente elevado.