Efeitos indesejáveis dos hipolipemiantes: condutas na prática clínica: [revisão] / Adverse effects of hypolipemic drugs: how to treat in clinical practice: [review]

Os fármacos hipolipemiantes, apesar de diminuírem a morbimortalidade por doença coronariana, não são destituídos de efeitos indesejáveis. Estes freqüentemente são transitórios, mas podem ocorrer alterações clínicas e laboratoriais que exigem especial atenção e diferentes condutas. Neste artigo, os autores relatam fundamentalmente como proceder diante do comprometimento muscular e hepático, considerados efeitos adversos mais relevantes dos hipolipemiantes. De modo sucinto, apontam os demais efeitos e a respectiva conduta.

Hypolipemic drugs improve coronary morbidity and mortality and appear to be safe; nevertheless appropriate monitoring is recommended. Adverse effects are reported that are frequently transitory. Severe adverse effects are infrequent, but clinicians must correctly screen them; symptoms and laboratory changes must be carefully interpreted. Often they call for special treatment and replacement of the hypolipemic drugs in use. This article emphasizes how to treat dyslipidemia if skeletal muscle and liver involvement are present. Briefly other adverse effects are also reported.

Avaliação dos efeitos colaterais da nevirapina em gestantes HIV positivo em Hospital Universitário do sul do Brasil / Evaluation of the adverse effects of nevirapine in HIV-infected pregnant women in a South Brazilian University Hospital

OBJETIVO: avaliar a freqüência de efeitos advesos com o uso da nevirapina e suas correlações em gestantes infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). MÉTODOS: estudo retrospectivo foi realizado entre janeiro de 2003 e dezembro de 2006, incluindo todas as mulheres que utilizaram nevirapina durante a gestação. Os critérios de exclusão foram: início da nevirapina antes da gestação; presença de enzimas hepáticas basais aumentadas e dados incompletos de bioquímica hepática no prontuário. Os parâmetros avaliados foram idade, duração de exposição à nevirapina, idade gestacional no início da medicação, semanas de seguimento, carga viral, contagem de CD4 e dosagens de transaminases. A incidência de efeitos adversos hepáticos e/ou cutâneos foi determinada e correlacionada com a contagem de CD4. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o teste exato de Fisher e o teste t de Student quando apropriado. A significância estatística foi estabelecida quando p<"0,05. RESULTADOS: cento e cinqüenta e sete gestantes foram incluídas nos critérios estabelecidos. Trinta e uma mulheres (19,7 por cento) apresentaram toxicidade cutânea e/ou hepática. Rash cutâneo foi responsável por 77,4 por cento das toxicidades e anormalidade da função hepática por 22,6 por cento. Hepatotoxicidades graus 1, 2 e 3 foram observadas em 0,6, 2,5 e 1,3 por cento, respectivamente. Contagem de CD4, carga viral e dosagem de transaminases basais foram similares em gestantes com e sem reação induzida pela nevirapina. A contagem de CD4 média foi de 465,4 e 416,6 células/µL em mulheres com e sem efeitos colaterais, respectivamente (p=0,3). Todas as pacientes que apresentaram hepatotoxicidade apresentavam contagem de CD4 prévia ao tratamento superior a 250 células/µL. CONCLUSÕES: a incidência de eventos adversos com nevirapina em nosso estudo foi alta, mas a maioria deles foi cutâneo. Não houve correlação entre a alta contagem de CD4 e os eventos adversos quando se analisou conjuntamente as reações cutâneas e hepáticas; entretanto, a hepatotoxicidade ocorreu apenas em gestantes com contagem de CD4 > 250 células/µL.

PURPOSE: The aim of this article is to evaluate the use of nevirapine HIV-infected pregnant women in our service. METHODS: a retrospective study was performed between January 2003 and December 2006 analysing all women prescribed nevirapine in pregnancy. Exclusion criteria included: (1) women who started nevirapine before pregnancy, (2) patients with abnormal baseline liver enzymes, and (3) women with incomplete liver biochemistry data. Evaluated parameters included age, weeks of exposure to nevirapine, gestational age in the begginning of medication, weeks of follow-up, viral load, CD4 cells count and serum aminotransferase levels. The incidence of adverse hepatic and/or cutaneous effects was determined and correlated to the CD4 cells count. Statistical analysis were performed using Fisher’s exact test and t-Student test when appropriate, with a statistical significance level of p<0,05. RESULTS: one hundred fifty-seven women met the inclusion criteria. Thirty-one (19.7 percent) presented cutaneous and/or hepatic toxicity. Skin rash accounted for 77.4 percent of toxicities and liver function abnormalities were noted in 22.6 percent of women exhibiting toxicities. Grade 1, 2 and 3 hepatotoxicities were observed in 0.6, 2.5 and 1.3 percent, respectively. Baseline CD4 counts, viral loads and transaminases were similar in pregnant women with nevirapine adverse effects and those without reaction. Median absolute CD4 cell counts were 465.4 and 416.6 cells/µL in women with and without side effects, respectively (p=0.3). All patients who experienced hepatotoxicity had pretreatment CD4 counts superior to 250 cells/µL. CONCLUSIONS: The incidence of adverse events with nevirapine in our study was high, but most of them were cutaneous. There was no correlation between high CD4 counts and adverse events when analysing both cutaneous and hepatic reactions; nevertheless, hepatotoxicity occurred only in pregnant women with CD4 counts >250 cells/µL.

Positive effects of Green Tea on hepatic dysfunction, lipid peroxidation and antioxidant defence depletion induced by cadmium

Cadmium (Cd) is a highly toxic environmental and industrial cumulative pollutant that affects many organs,especially the liver. The present study was designed to evaluate the antioxidant effect of green tea oncadmium-induced hepatic dysfunction and oxidative stress in rats. Adult male Wistar rats were administeredcadmium by injection of 20 ìmoles /kg bw/ every 3 days for six months. This study revealed significant (p <0.05) liver dysfunction, lipid peroxidation and a decline in antioxidant enzyme activities in the liver of cadmium-treated rats compared to control animals. Compared to control rats, the activities of lactate dehydrogenase (LDH), gammaglutamyl transferase (GGT), acid phosphatase (PAC), phosphatase alkaline (PAL), as well as bilirubin and thiobarbituric acid-reactive substances (TBARs), were significantly (p < 0.05)increased in Cd-treated rats. Moreover, antioxidant enzyme activities, such as superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GPX) and catalase, were significantly (p < 0.05) decreased in the liver of cadmiumtreatedrats. The oral administration of 5% aqueous green tea extract, along with cadmium treatment for six months, caused a significant (p < 0.05) improvement in cadmium-induced toxicity by significantly decreasing(p < 0.05) the activities of enzymatic markers of liver dysfunction (LDH, GGT, PAC, PAL activities, as well as the bilirubin rate). Indeed, green tea extract significantly increased (p < 0.05) antioxidant enzymatic activities (SOD, Catalase, GPX) in rat liver, compared to those given cadmium alone. Thus, the oral administration of green tea, along with cadmium significantly (p < 0.05) improves cadmium-induced liverdysfunction and stress oxidant in rats’ liver.

Glycyrrhizin attenuates endotoxin- induced acute liver injury after partial hepatectomy in rats

Massive hepatectomy associated with infection induces liver dysfunction, or even multiple organ failure and death. Glycyrrhizin has been shown to exhibit anti-oxidant and anti-inflammatory activities. The aim of the present study was to investigate whether glycyrrhizin could attenuate endotoxin-induced acute liver injury after partial hepatectomy. Male Wistar rats (6 to 8 weeks old, weighing 200-250 g) were randomly assigned to three groups of 24 rats each: sham, saline and glycyrrhizin. Rats were injected intravenously with lipopolysaccharide (LPS) 24 h after 70 percent hepatectomy. Glycyrrhizin, pre-administered three times with 24 h intervals 48 h before hepatectomy, prolonged the survival of rats submitted to partial hepatectomy and LPS injection, compared with saline controls. Glycyrrhizin was shown to attenuate histological hepatic changes and significantly reduced serum levels of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, and lactic dehydrogenase, at all the indicated times (6 rats from each were sacrificed 1, 3, 6, and 9 h after LPS injection), compared with saline controls. Glycyrrhizin also significantly inhibited hepatocyte apoptosis by down-regulating the expression of caspase-3 and inhibiting the release of cytochrome C from mitochondria into the cytoplasm. The anti-inflammatory activity of glycyrrhizin may rely on the inhibition of release of tumor necrosis factor-a, myeloperoxidase activity, and translocation of nuclear factor-kappa B into the nuclei. Glycyrrhizin also up-regulated the expression of proliferating cell nuclear antigen, implying that it might be able to promote regeneration of livers harmed by LPS. In summary, glycyrrhizin may represent a potent drug protecting the liver against endotoxin-induced injury, especially after massive hepatectomy.

Análise morfológica dos fígados e rins no binômio materno-fetal após tratamento de ratas prenhes com Ritonavir durante toda a prenhez / Morphological analysis of liver and kidneys of pregnant rats and their fetuses upon chronic Ritonavir administration

OBJETIVO: avaliar os efeitos da administração crônica de três diferentes doses de Ritonavir nos fígados e rins de ratas prenhes e seus conceptos do ponto de vista morfológico. MÉTODOS: Quarenta ratas albinas EPM-1 Wistar, prenhes, foram aleatoriamente divididas em quatro grupos: Contr (controle do veículo) e três grupos experimentais, Exp20, Exp60 e Exp180, que receberam, respectivamente, 20, 60 e 180 mg/kg por dia de Ritonavir por via oral. A droga e o veículo (propilenoglicol) foram administrados por gavagem, desde o primeiro até o 20º dia da prenhez. No último dia do experimento, todos os animais foram anestesiados e sacrificados. Em seguida, fragmentos dos fígados e rins maternos e fetais foram coletados e preparados para análise em microscopia de luz. RESULTADOS: não observamos nenhuma alteração morfológica nas vísceras estudadas nos Grupos Contr e Exp20. No Grupo Exp60, encontramos, no fígado materno, hepatócitos com sinais de atrofia e de apoptose (eosinofilia citoplasmática e núcleos picnóticos) e vasodilatação marcante dos capilares sinusóides (congestão). No rim materno, encontramos áreas eosinofílicas e núcleos hipercromáticos na parede dos túbulos contorcidos proximais. O fígado e rins maternos do Grupo Exp180 tiveram alterações morfológicas mais intensas do que no Grupo Exp60. Não observamos alterações histomorfológicas nos fígados e rins fetais em todos os grupos, o que pode ser decorrente da ação protetora da glicoproteína P. CONCLUSÕES: nossos resultados mostram que a administração de Ritonavir a ratas prenhes causou alterações morfológicas nos fígados e rins maternos em doses mais altas que a convencional. Já a ausência de anormalidades nos órgãos fetais pode ser explicada pelo papel protetor da glicoproteína P.

PURPOSE: to evaluate the effect of the chronic administration of three different doses of Ritonavir in the liver and kidneys of pregnant albino rats and their concepts from a morphological standpoint. METHODS: forty pregnant albino EPM-1 Wistar rats were randomly divided into four groups: Contr (vehicle control), and three experimental groups, Exp20, Exp60, Exp180, which received daily 20, 60 or 180 mg/kg of Ritonavir, respectively. The drug and the vehicle (propyleneglycol) were orally administered by gavage, from the first up to the 20th day of pregnancy. At the last experimental day, all the animals were sacrificed under deep anesthesia, and fragments from the maternal and fetal liver and kidneys were taken and prepared for histological analysis by light microscope. RESULTS: no morphological changes were identified in Exp20 and control group. In the Exp60 group, we found hepatocytes with signs of atrophy and apoptosis (eosinophilic cytoplasm and picnotic nuclei) and marked sinusoid capillary vasodilation (congestion). The proximal convoluted tubules of maternal kidneys and liver showed eosinophilic areas and hyperchromatic nuclei, as well as signs of vasodilation. The maternal kidneys and livers of the Exp180 rats presented more prominent morphological changes than the ones of Exp60. Regarding the fetal organs, no histomorphological abnormalities were observed in all the groups. CONCLUSIONS: our results show that the administration of Ritonavir to pregnant rats, in higher than conventional doses causes morphological changes in the maternal liver and kidneys. On the other hand, the lack of abnormalities in the fetal organs may be due to the protective role of glycoprotein P.

Farmacocinética das estatinas / Pharmacokinetics of statins

As estatinas são agentes hipolipemiantes que exercem os seus efeitos através da inibição da HMG-CoA redutase, enzima fundamental na síntese do colesterol, levando a uma redução do colesterol tecidual e um conseqüente aumento na expressão dos receptores de LDL. Existem consideráveis diferenças entre as estatinas, no que tange às propriedades farmacocinéticas, bem como ao coeficiente de hidrofilicidade, via hepática de metabolização (especialmente, do citocromo P450 e isoenzimas), meia-vida plasmática e eficácia na redução lipídica. As estatinas também podem diferir na capacidade de interação com outras drogas que utilizam a mesma via de metabolização. Recentemente, muitos efeitos pleiotrópicos têm sido relatados com estas drogas, bem como propriedades antiinflamatórias, melhora na função endotelial e benefícios na hemostasia.

Efeitos genotóxicos e alterações de enzimas hepáticas em trabalhadores do refino de petróleo / Genotoxic effects and hepatic enzymes alterations among petroleum refinery workers

Um estudo de casos e controles, aninhado num estudo de coorte, investigou a associação entre efeitos genotóxicos e alteração de enzimas hepáticas em trabalhadores de uma refinaria de petróleo do Nordeste. Foram examinados todos os dez novos casos de alterações de enzimas hepáticas - gama-glutamil transferase (GGT) e alanina aminotransferase (ALT) - ocorridos em 2002. Dez trabalhadores sem alterações de GGT ou ALT foram selecionados como controles. Os efeitos do fumo, sexo, idade e consumo de café foram controlados. O efeito genotóxico foi avaliado pela técnica de trocas entre cromátides irmãs (TCI) e alterações cromossômicas (AC) estruturais. As médias de TCI por célula (3,92 ± 1,04 versus 4,25 ± 1,47) e de ACE (8,85 ± 3,4 versus 9,1 ± 3,7) não diferiram de forma significante entre casos e controles respectivamente.

Mecanismos de hepatotoxicidade / Mechanisms of hepatotoxicity

Hepatopatia relacionada ao uso de drogas hipolipemiantes tem sido definida como um dano celular (aumento das enzimas AST e ALT) sem alterações colestáticas (aumento de bilirrubinas e/ou fosfatase alcalina). Seis mecanismos são propostos para a hepatopatia: 1. Reações de alta energia no citocromo P450 comprometendo a homeostase do cálcio com a ruptura de fibrilas intracelulares e lise de hepatócitos. 2. Disfunção de proteínas transportadoras relacionadas com o fluxo de ácidos biliares (mecanismo proposto para a toxicidade hepática dos fibratos). 3. Reações imunes geradas pela formação de metabólitos das drogas hipolipemiantes formados no fígado. 4. Hepatoxicidade promovida por células T com inflamação adicional mediada por neutrófilos. 5. Apoptose mediada por TNF e Fas (imune-mediada). 6. Estresse oxidativo gerado por dano a organelas intracelulares. Ainda, idade avançada, consumo excessivo de álcool, altas doses de drogas hipolipemiantes, interação com outros fármacos, e doença hepática ativa prévia podem aumentar a hepatotoxidade.

Daño hepático por fármacos: características clínicas e histológicas en 33 casos / Drug induced liver disease: clinical and pathological patterns in 33 cases

BACKGROUND: Drug induced liver disease (DILD) is common and of difficult diagnosis. AIM: To report the clinical, laboratory and pathological findings in 33 patients with DILD. PATIENTS AND METHODS: We revised 1,164 liver biopsies and 57 were selected as suspicious of DILD. In these, the scale proposed by Maria et al was applied to assess the possibility of hepatotoxicity reactions and 33 were selected. RESULTS: The 33 cases had a mean age of 48 +/- 18 years and 14 were male. Forty eight medications were involved, with an average of 1.4 drugs per patient. The main drugs were antimicrobials, antineoplastics-immunosuppressives and non-steroidal antiinflammatory drugs. The clinical presentations in order of frequency were cholestasis, hepatitis, asymptomatic, fulminant hepatitis and cirrhosis. The laboratory alterations observed in cases with hepatitis were 20 fold transaminase and bilirubin elevation. In cholestasis, moderate elevations of alkaline phosphatases and gamma glytamyl transferase were observed. Pathology showed hepatocellular damage, cholestasis and mixed damage, but also submassive necrosis and cirrhosis in one case. CONCLUSIONS: The present study confirms that DILD is frequently unpredictable and that it can cause a wide variety of clinical and pathological presentations, that can even evolve to chronicity.

Tuberculose do sistema nervoso central em crianças: 2. Tratamento e evoluçäo / Central nervous system tuberculosis in children: 2. Treatment and outcome

Sequelas neurológicas näo säo raras após o tratamento da tuberculose do sistema nervoso central (SNC), que é longo, trabalhoso e sujeito a complicações. Vários fatores säo implicados como determinantes de prognóstico. O objetivo deste estudo foi analisar o tratamento e a evoluçäo de 52 crianças com tuberculose do SNC de um hospital pediátrico terciário. A maioria dos pacientes (41 ou 78,8 por cento) utilizou corticosteróides associados ao esquema tríplice. A ocorrência de hidrocefalia foi comum (28 de 41 testados), porém apenas 8 (15,4 por cento) necessitaram de derivaçäo liquórica. Hiponatremia ocorreu em um terço dos casos testados. Hepatotoxicidade ao esquema tríplice aconteceu em 32 casos (61,5 por cento), porém apenas 3 (9,4 por cento) necessitaram de substituiçäo destas drogas. Ocorreram 8 (15,4 por cento) óbitos e 24 (46,1 por cento) casos desenvolveram sequelas ao fim do tratamento. Houve tendência de pior prognóstico entre os pacientes que näo usaram corticosteróides e os que apresentavam doença avançada ao diagnóstico

Significación clínico-epidemiológica de la hepatotoxicidad por fármacos en la consulta hepatológica / Clinic-epidemiological significance of the hepatotoxicity by pharmaceutical preparations in the liver consultation

Se analizaron los datos epidemiológicos y clínico-evolutivos de la hepatotoxicidad por fármacos en una experiencia de 10 años (1988-1998) de nuestra Unidad de Hígado, que incluye 10342 historias clínicas de registro prospectivo. La prevalencia en este material fué de 5,6 por ciento, con ligero predominio femenino (1.4:1) y en mayores de 40 años; más del 50 por ciento ingirieron 2 o más fármacos. Predominaron las formas agudas (91.4 por ciento) e ictéricas (60.4 por ciento) con manifestaciones sistémicas de hipersensibilidad en 29.3 por ciento, el 4.5 por ciento de las formas agudas se presentaron como fallo hepático agudo severo, con necesidad de transplante hepático en un caso. los 4 casos de hepatitis crónica presentaron evolución a la cirrosis en un caso, y un caso de colestasis con ductopenia (CBP-simil) evolucionó favorablemente en 19 semanas, recibiendo ácido ursode-soxicólico 10 mg/k/día. Seis fármacos representaron el 53.4 por ciento de los casos: anticonceptivos orales, isoniacida, sulfamidas, clorpropamida, carbamacepina y amiodarona.

Atenuación del efecto hepatotóxico del tetracloruro de carbono en ratas tratadas con Polypodium polypodiodes / Mitigation of carbon tetrachloride hepatotoxic effect in polypodium polypodiodes - treated rats

Se comprobó experimentalmente en ratas la utilidad del Polypodium polypodiodes en la atenuación del efecto hepatotóxico provocado por el tetracloruro de carbono, que origina un incremento del nivel de los peróxidos lipídicos y las transaminasas sanguíneas. Se logró una disminución de la transaminasa glutamicopirúvica por debajo de los niveles normales con la administración del extracto de la planta a una dosis de 300 mg/kg de peso corporal. Los peróxidos lipídicos y la transaminasa glutamicooxalacética reducen su actividad, pero no notablemente, lo cual evidencia que el daño hepático persiste a pesar de la recuperación parcial. Los resultados fueron confirmados por un estudio anatomopatológico. Se determinó la toxicidad aguda por vía oral del extracto de la planta y se observó que la DL50 se encuentra por encima de 1 g/kg, por lo que puede considerarse esta preparación como relativamente inocua en los animales de experimentación

Alteraçöes hepáticas no curso da infecçäo pelo HIV / Hepatic alterations on course of HIV infection

Grande parte dos pacientes infectados pelo HIV apresentam alteraçoes hepáticas no curso da infecçao. Os amis freqüentes agentes que agridem o fígado nesse grupo de pacientes sao drogas hepatotóxicas, hepatites pelo vírus B e C e condiçoes oportunistas. Estudos histológicos identificam um quadro hepático de fígado reacional, com alteraçoes inespecíficas, em múmero considerável de casos submetidos a biópsia hepática. Nessa revisao discutimos os principais aspectos das alteraçoes hepáticas em pacientes infectados pelo HIV.