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Decitabina , Leucemia Neutrofílica Crônica , Mutação , Receptores de Fator Estimulador de Colônias , Proteínas Repressoras , Humanos , Decitabina/uso terapêutico , Decitabina/farmacologia , Receptores de Fator Estimulador de Colônias/genética , Proteínas Repressoras/genética , Leucemia Neutrofílica Crônica/genética , Leucemia Neutrofílica Crônica/tratamento farmacológico , Proteínas Nucleares/genética , Antimetabólitos Antineoplásicos/uso terapêutico , Proteínas de Transporte/genética , Masculino , Feminino , Pessoa de Meia-Idade , Idoso , Resultado do TratamentoAssuntos
Leucemia Neutrofílica Crônica/tratamento farmacológico , Nitrilas/uso terapêutico , Mielofibrose Primária/tratamento farmacológico , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Pirazóis/uso terapêutico , Pirimidinas/uso terapêutico , Receptores de Fator Estimulador de Colônias/genética , Idoso , Humanos , Leucemia Neutrofílica Crônica/genética , Masculino , Mutação/efeitos dos fármacos , Mielofibrose Primária/genéticaAssuntos
Antineoplásicos/administração & dosagem , Medula Óssea/efeitos dos fármacos , Leucemia Neutrofílica Crônica/genética , Pirazóis/administração & dosagem , Pirazóis/uso terapêutico , Receptores de Fator Estimulador de Colônias/genética , Idoso , Medula Óssea/patologia , Dasatinibe/uso terapêutico , Sequenciamento de Nucleotídeos em Larga Escala , Humanos , Leucemia Neutrofílica Crônica/tratamento farmacológico , Leucemia Neutrofílica Crônica/fisiopatologia , Masculino , Mutação , Nitrilas , Pirazóis/efeitos adversos , PirimidinasRESUMO
Chronic neutrophilic leukemia (CNL) is a rare leukemia with approximately 150 total cases reported. Cutaneous neutrophilic infiltrates, including Sweet syndrome (SS) and leukemia cutis (LC), have been reported in six patients with CNL. In the setting of CNL, these two conditions are difficult to differentiate due to clinical and histopathological similarities, but it is important to do so because LC is associated with a worse prognosis. In general, SS is distinguished by its tenderness, fever, and improvement with steroids (vs chemotherapy for LC). Biopsy of LC reveals immature leukocytes, whereas SS shows almost exclusively mature leukocytes, but morphology alone may not be sufficient in some cases. Here, we report a case of a 72-year-old male with CNL and a cutaneous eruption with clinical and pathological features which made the distinction between the two diseases difficult.
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Leucemia Neutrofílica Crônica/diagnóstico , Neoplasias Cutâneas/patologia , Pele/patologia , Síndrome de Sweet/diagnóstico , Idoso , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/administração & dosagem , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapêutico , Biópsia , Medula Óssea/patologia , Decitabina/administração & dosagem , Decitabina/uso terapêutico , Diagnóstico Diferencial , Inibidores Enzimáticos/administração & dosagem , Inibidores Enzimáticos/uso terapêutico , Feminino , Humanos , Hidroxiureia/administração & dosagem , Hidroxiureia/uso terapêutico , Leucemia/patologia , Leucemia Neutrofílica Crônica/complicações , Leucemia Neutrofílica Crônica/tratamento farmacológico , Leucemia Neutrofílica Crônica/patologia , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Neutrófilos/patologia , Síndrome de Sweet/complicações , Síndrome de Sweet/patologia , Resultado do TratamentoAssuntos
Leucemia Neutrofílica Crônica , Leucocitose , Idoso de 80 Anos ou mais , Feminino , Humanos , Leucemia Neutrofílica Crônica/tratamento farmacológico , Leucemia Neutrofílica Crônica/genética , Leucemia Neutrofílica Crônica/metabolismo , Leucemia Neutrofílica Crônica/patologia , Leucocitose/tratamento farmacológico , Leucocitose/genética , Leucocitose/metabolismo , Leucocitose/patologia , MutaçãoRESUMO
DISEASE OVERVIEW: Chronic neutrophilic leukemia (CNL) is a rare, often aggressive myeloproliferative neoplasm (MPN) defined by persistent mature neutrophilic leukocytosis, bone marrow granulocyte hyperplasia, and frequent hepatosplenomegaly. The seminal discovery of oncogenic driver mutations in colony-stimulating factor 3 receptor (CSF3R) in the majority of patients with CNL in 2013 anchored a new scientific framework, deepening our understanding of its molecular pathogenesis, providing a diagnostic biomarker, and rationalizing the use of pharmacological targeting. DIAGNOSTIC CRITERIA: In 2016, the World Health Organization (WHO) included the presence of activating CSF3R mutations as a central diagnostic feature of CNL. Other criteria include leukocytosis of ≥25 × 109 /L comprising >80% neutrophils with <10% circulating precursors and rare blasts, and absence of dysplasia or monocytosis, while not fulfilling criteria for other MPN. DISEASE UPDATES: Increasingly comprehensive genetic profiling of CNL has disclosed a complex genomic landscape and additional prognostically relevant mutational combinations. Though prognostic determination and therapeutic decision-making remain challenging, emerging data on prognostic markers and the use of newer therapeutic agents, such as JAK inhibitors, are helping to define state-of-the-art management in CNL.
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Biomarcadores Tumorais , Leucemia Neutrofílica Crônica , Mutação , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Receptores de Fator Estimulador de Colônias , Biomarcadores Tumorais/genética , Biomarcadores Tumorais/metabolismo , Humanos , Leucemia Neutrofílica Crônica/tratamento farmacológico , Leucemia Neutrofílica Crônica/genética , Leucemia Neutrofílica Crônica/metabolismo , Prognóstico , Receptores de Fator Estimulador de Colônias/genética , Receptores de Fator Estimulador de Colônias/metabolismo , Organização Mundial da SaúdeRESUMO
PURPOSE: Colony-stimulating factor-3 receptor (CSF3R)-T618I is a recurrent activating mutation in chronic neutrophilic leukemia (CNL) and to a lesser extent in atypical chronic myeloid leukemia (aCML) resulting in constitutive JAK-STAT signaling. We sought to evaluate safety and efficacy of the JAK1/2 inhibitor ruxolitinib in patients with CNL and aCML, irrespective of CSF3R mutation status. METHODS: We conducted a phase II study of ruxolitinib in 44 patients (21 CNL and 23 aCML). The primary end point was overall hematologic response rate (ORR) by the end of 6 continuous 28-day cycles for the first 25 patients enrolled. We considered a response as either partial (PR) or complete response (CR). We expanded accrual to 44 patients to increase our ability to evaluate secondary end points, including grade ≥ 3 adverse events, spleen volume, symptom assessment, genetic correlates of response, and 2-year survival. RESULTS: ORR was 32% for the first 25 enrolled patients (8 PR [7 CNL and 1 aCML]). In the larger cohort of 44 patients, 35% had a response (11 PR [9 CNL and 2 aCML] and 4 CR [CNL]), and 50% had oncogenic CSF3R mutations. The mean absolute allele burden reduction of CSF3R-T618I after 6 cycles was greatest in the CR group, compared with the PR and no response groups. The most common cause of death is due to disease progression. Grade ≥ 3 anemia and thrombocytopenia were observed in 34% and 14% of patients, respectively. No serious adverse events attributed to ruxolitinib were observed. CONCLUSION: Ruxolitinib was well tolerated and demonstrated an estimated response rate of 32%. Patients with a diagnosis of CNL and/or harboring CSF3R-T618I were most likely to respond.
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Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva/tratamento farmacológico , Leucemia Neutrofílica Crônica/tratamento farmacológico , Pirazóis/uso terapêutico , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Alelos , Antineoplásicos/uso terapêutico , Feminino , Frequência do Gene , Humanos , Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva/genética , Leucemia Neutrofílica Crônica/genética , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Nitrilas , Inibidores de Proteínas Quinases/efeitos adversos , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Pirazóis/efeitos adversos , Pirimidinas , Receptores de Fator Estimulador de Colônias/genética , Taxa de SobrevidaAssuntos
Antineoplásicos/uso terapêutico , Evolução Clonal/efeitos dos fármacos , Leucemia Neutrofílica Crônica/tratamento farmacológico , Leucemia Neutrofílica Crônica/genética , Pirazóis/uso terapêutico , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Evolução Clonal/genética , Feminino , Humanos , Masculino , Mutação , Nitrilas , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , PirimidinasAssuntos
Alelos , Leucemia Neutrofílica Crônica/tratamento farmacológico , Leucemia Neutrofílica Crônica/genética , Mutação , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Pirazóis/uso terapêutico , Receptores de Fator Estimulador de Colônias/genética , Biópsia , Contagem de Células Sanguíneas , Medula Óssea/patologia , Análise Mutacional de DNA , Feminino , Dosagem de Genes , Humanos , Janus Quinase 1/antagonistas & inibidores , Janus Quinase 2/antagonistas & inibidores , Leucemia Neutrofílica Crônica/patologia , Pessoa de Meia-Idade , Nitrilas , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Pirazóis/farmacologia , Pirimidinas , Resultado do TratamentoAssuntos
Proteínas de Transporte/genética , Evolução Clonal/genética , Frequência do Gene , Leucemia Neutrofílica Crônica/tratamento farmacológico , Leucemia Neutrofílica Crônica/genética , Mutação , Proteínas Nucleares/genética , Pirazóis/uso terapêutico , Receptores de Fator Estimulador de Colônias/genética , Antineoplásicos/uso terapêutico , Medula Óssea/patologia , Evolução Clonal/efeitos dos fármacos , Progressão da Doença , Humanos , Leucemia Neutrofílica Crônica/patologia , Contagem de Leucócitos , Nitrilas , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Pirazóis/farmacologia , Pirimidinas , Resultado do TratamentoRESUMO
Chronic neutrophilic leukemia (CNL) is a distinct myeloproliferative neoplasm with a high prevalence (>80%) of mutations in the colony-stimulating factor 3 receptor (CSF3R). These mutations activate the receptor, leading to the proliferation of neutrophils that are a hallmark of CNL. Recently, the World Health Organization guidelines have been updated to include CSF3R mutations as part of the diagnostic criteria for CNL. Because of the high prevalence of CSF3R mutations in CNL, it is tempting to think of this disease as being solely driven by this genetic lesion. However, recent additional genomic characterization demonstrates that CNL has much in common with other chronic myeloid malignancies at the genetic level, such as the clinically related diagnosis atypical chronic myeloid leukemia. These commonalities include mutations in SETBP1, spliceosome proteins (SRSF2, U2AF1), and epigenetic modifiers (TET2, ASXL1). Some of these same mutations also have been characterized as frequent events in clonal hematopoiesis of indeterminate potential, suggesting a more complex disease evolution than was previously understood and raising the possibility that an age-related clonal process of preleukemic cells could precede the development of CNL. The order of acquisition of CSF3R mutations relative to mutations in SETBP1, epigenetic modifiers, or the spliceosome has been determined only in isolated case reports; thus, further work is needed to understand the impact of mutation chronology on the clonal evolution and progression of CNL. Understanding the complete landscape and chronology of genomic events in CNL will help in the development of improved therapeutic strategies for this patient population.
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Regulação Leucêmica da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Genômica , Leucemia Mieloide Crônica Atípica BCR-ABL Negativa/genética , Leucemia Neutrofílica Crônica/genética , Neutrófilos/metabolismo , Antineoplásicos/uso terapêutico , Proteínas de Transporte/genética , Proteínas de Transporte/metabolismo , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Evolução Clonal , Proteínas de Ligação a DNA/genética , Proteínas de Ligação a DNA/metabolismo , Dioxigenases , Progressão da Doença , Humanos , Leucemia Mieloide Crônica Atípica BCR-ABL Negativa/tratamento farmacológico , Leucemia Mieloide Crônica Atípica BCR-ABL Negativa/metabolismo , Leucemia Mieloide Crônica Atípica BCR-ABL Negativa/patologia , Leucemia Neutrofílica Crônica/tratamento farmacológico , Leucemia Neutrofílica Crônica/metabolismo , Leucemia Neutrofílica Crônica/patologia , Mutação , Neutrófilos/efeitos dos fármacos , Neutrófilos/patologia , Proteínas Nucleares/genética , Proteínas Nucleares/metabolismo , Guias de Prática Clínica como Assunto , Proteínas Proto-Oncogênicas/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas/metabolismo , Receptores de Fator Estimulador de Colônias/genética , Receptores de Fator Estimulador de Colônias/metabolismo , Proteínas Repressoras/genética , Proteínas Repressoras/metabolismo , Fatores de Processamento de Serina-Arginina/genética , Fatores de Processamento de Serina-Arginina/metabolismo , Fator de Processamento U2AF/genética , Fator de Processamento U2AF/metabolismoRESUMO
Chronic neutrophilic leukemia (CNL) is a potentially aggressive myeloproliferative neoplasm, for which current WHO diagnostic criteria include leukocytosis of ≥25 × 10(9) /L (of which >80% are neutrophils) and with <10 and <1% circulating immature granulocytes and blasts, respectively without dysplasia, clinical, or molecular criteria for other myeloproliferative disorders, nor an identifiable cause for physiologic neutrophilia in the absence of markers of myeloid clonality. Such a pathogenic clonal marker has now been identified as a somatic activating mutation of CSF3R, most commonly CSF3R T618I, thus demanding revision of the current WHO diagnostic classification to include the molecular criterion of mutated CSF3R. The clinical presentation, disease course and prognosis of CSF-R mutated CNL have been recently outlined. Co-operative mutations in SETBP1 and ASXL1 appear to be of prognostic significance and correlate with disease progression. Advances in the understanding of the molecular pathogenesis of CNL, have not yet fully translated into satisfactory therapeutic strategies, but the foundations for these are strengthening. Am. J. Hematol. 91:342-349, 2016. © 2015 Wiley Periodicals, Inc.
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Antineoplásicos/uso terapêutico , Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas/métodos , Leucemia Neutrofílica Crônica/diagnóstico , Leucemia Neutrofílica Crônica/tratamento farmacológico , Antineoplásicos/administração & dosagem , Proteínas de Transporte/genética , Humanos , Leucemia Neutrofílica Crônica/genética , Leucemia Neutrofílica Crônica/mortalidade , Mutação , Proteínas Nucleares/genética , Prognóstico , Proteínas Repressoras/genéticaRESUMO
Colony stimulating factor 3 receptor gene (CSF3R) mutations have recently been associated with chronic neutrophilic leukemia (CNL). Fourteen patients with CSF3R-mutated CNL (median age 67 years; 57% males) were screened for additional mutations; 8 (57%) and 5 (38%) harbored an ASXL1 and/or SETBP1 mutation (two patients expressed both), respectively. Two patients developed blastic transformation, both SETBP1-mutated and ASXL1-unmutated, whereas two other cases evolved into chronic myelomonocytic leukemia (CMML), both ASXL1-mutated and SETBP1-unmutated. Median survival was 23.2 months (10 deaths documented). On multivariable analysis mutated ASXL1 (P = 0.009; HR 19.6, 95% CI 2.1-184.1) and thrombocytopenia (P = 0.005; HR 28.8, 95% CI 2.8-298.2) were independently predictive of shortened survival. This study provides information on the natural history of CSF3R-mutated CNL and identifies mutant ASXL1 and thrombocytopenia as risk factors for survival. The study also suggests pathogenetic roles for SETBP1 and ASXL1 mutations in disease evolution into blast phase disease and CMML, respectively.
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Proteínas de Transporte/genética , Leucemia Mielomonocítica Crônica/diagnóstico , Leucemia Neutrofílica Crônica/diagnóstico , Proteínas Nucleares/genética , Receptores de Fator Estimulador de Colônias/genética , Proteínas Repressoras/genética , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Antineoplásicos/uso terapêutico , Progressão da Doença , Feminino , Expressão Gênica , Humanos , Leucemia Mielomonocítica Crônica/tratamento farmacológico , Leucemia Mielomonocítica Crônica/genética , Leucemia Mielomonocítica Crônica/mortalidade , Leucemia Neutrofílica Crônica/tratamento farmacológico , Leucemia Neutrofílica Crônica/genética , Leucemia Neutrofílica Crônica/mortalidade , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Mutação , Prognóstico , Estudos Retrospectivos , Fatores de Risco , Análise de Sobrevida , Trombocitopenia/fisiopatologiaAssuntos
Calreticulina/genética , Mutação , Transtornos Mieloproliferativos/tratamento farmacológico , Transtornos Mieloproliferativos/genética , Receptores de Fator Estimulador de Colônias/genética , Humanos , Leucemia Mieloide Crônica Atípica BCR-ABL Negativa/tratamento farmacológico , Leucemia Mieloide Crônica Atípica BCR-ABL Negativa/genética , Leucemia Neutrofílica Crônica/tratamento farmacológico , Leucemia Neutrofílica Crônica/genética , Terapia de Alvo Molecular , Mielofibrose Primária/tratamento farmacológico , Mielofibrose Primária/genética , Trombocitemia Essencial/tratamento farmacológico , Trombocitemia Essencial/genéticaAssuntos
Neoplasias da Mama/complicações , Proteínas de Transporte/genética , Janus Quinase 2/antagonistas & inibidores , Leucemia Neutrofílica Crônica/etiologia , Mutação/genética , Proteínas Nucleares/genética , Pirazóis/uso terapêutico , Receptores de Fator Estimulador de Colônias/genética , Idoso , Antineoplásicos/uso terapêutico , Neoplasias da Mama/terapia , Terapia Combinada , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos/efeitos dos fármacos , Células Eritroides/efeitos dos fármacos , Células Eritroides/metabolismo , Células Eritroides/patologia , Feminino , Granulócitos/efeitos dos fármacos , Granulócitos/metabolismo , Granulócitos/patologia , Humanos , Hidroxiureia/uso terapêutico , Técnicas In Vitro , Leucemia Neutrofílica Crônica/tratamento farmacológico , Leucemia Neutrofílica Crônica/patologia , Nitrilas , Prognóstico , Pirimidinas , Células Tumorais CultivadasAssuntos
Antineoplásicos/uso terapêutico , Benzamidas/uso terapêutico , Leucemia Neutrofílica Crônica/tratamento farmacológico , Proteínas de Fusão Oncogênica/genética , Piperazinas/uso terapêutico , Pirimidinas/uso terapêutico , Receptor alfa de Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas/genética , Fatores de Poliadenilação e Clivagem de mRNA/genética , Humanos , Mesilato de Imatinib , Leucemia Neutrofílica Crônica/diagnóstico , Leucemia Neutrofílica Crônica/genética , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Mutação , Resultado do TratamentoRESUMO
We have recently identified targetable mutations in CSF3R (GCSFR) in 60% of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical (BCR-ABL-negative) chronic myeloid leukemia (aCML) patients. Here we demonstrate that the most prevalent, activating mutation, CSF3R T618I, is sufficient to drive a lethal myeloproliferative disorder in a murine bone marrow transplantation model. Mice transplanted with CSF3R T618I-expressing hematopoietic cells developed a myeloproliferative disorder characterized by overproduction of granulocytes and granulocytic infiltration of the spleen and liver, which was uniformly fatal. Treatment with the JAK1/2 inhibitor ruxolitinib lowered the white blood count and reduced spleen weight. This demonstrates that activating mutations in CSF3R are sufficient to drive a myeloproliferative disorder resembling aCML and CNL that is sensitive to pharmacologic JAK inhibition. This murine model is an excellent tool for the further study of neutrophilic myeloproliferative neoplasms and implicates the clinical use of JAK inhibitors for this disease.