[Inclisiran (Leqvio®), a potent cholesterol-lowering agent by inhibiting PCSK9 using small interfering RNA-based innovative therapy]. / Le médicament du mois. L'inclisiran (Leqvio®), hypocholestérolémiant puissant inhibant la synthèse de PCSK9 par la technique innovante de l'ARN interférent.

ABSTRACT

PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) inhibition has proven its interest to potentiate the cholesterol-lowering effects of statins. Indeed, this protein contributes to the intracellular degradation of LDL cholesterol receptors and thereby reduces their recycling and expression at the hepatocyte membrane. PCSK9 inhibition allows a major and sustained reduction of LDL cholesterol (LDL-c) in patients with familial hypercholesterolaemia or with established cardiovascular disease. Two monoclonal antibodies that inhibit the effect of PCSK9 are currently commercialized, alirocumab and evolocumab. Another approach consists in the inhibition of PCSK9 synthesis. Inclisiran is a novel small interfering RNA-based therapy (anti-sense). By binding to the messenger RNA (mRNA) precursor of PCSK9, inclisiran inhibits the PCSK9 gene expression, resulting in increased hepatocyte recycling and membrane expression of LDL receptors and decreased levels of LDL-c. This article summarizes the mode of action, pharmacokinetics, efficacy, safety profile, indications and reimbursement conditions of inclisiran. This novel cholesterol-lowering drug is indicated as add-on therapy in adults with atherosclerotic cardiovascular disease or with heterozygous familial hypercholesterolaemia in whom LDL-c level is ? 100 mg/dl and does not reach target LDL-c levels despite statin and ezetimibe or without statin or ezetimibe in case of intolerance or contra-indication for one of these medications.

L'inhibition de la protéine PCSK9 («Proprotéine Convertase Subtilisine/Kexine type 9¼) a démontré son intérêt hypocholestérolémiant pour potentialiser les effets des statines. En effet, cette protéine dégrade les récepteurs au LDL au niveau intra-cellulaire et empêche leur recyclage et leur expression à la surface membranaire des hépatocytes. L'inhibition de la PCSK9 permet de réduire de façon majeure les concentrations plasmatiques de cholestérol LDL (LDL-c) chez les patients avec hypercholestérolémie familiale ou avec maladie cardiovasculaire avérée. Deux anticorps monoclonaux bloquant l'action de la PCSK9 sont actuellement commercialisés, l'alirocumab et l'évolocumab. Une autre voie d'approche consiste à bloquer la synthèse de PCSK9. L'inclisiran est un petit ARN interférent (anti-sens) qui interfère avec les ARN messagers impliqués dans la synthèse de la PCSK9. Cet article résume le mode d'action, la pharmacocinétique, l'efficacité, le profil de sécurité, les indications et les conditions de remboursement de l'inclisiran. Ce nouvel agent hypocholestérolémiant est indiqué comme traitement d'appoint chez les adultes atteints d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse documentée ou d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, dont le taux de LDL-c est égal ou supérieur à 100 mg/dl et qui n'atteignent pas les valeurs cibles de LDL-c malgré la prise d'une statine et d'ézétimibe ou sans ces médicaments en cas d'intolérance ou de contre-indication pour l'un d'entre eux.