Modelos fisiopatológicos de la esquizofrenia; de dopamina a glutamato, de glutamato a GABA / Pathophysiologycal models of schizophrenia; from dopamine to glutamate, and glutamate to GABA

RESUMEN

A pesar de los avances en el conocimiento de las bases biológicas de la conducta, los mecanismos neurobiológicos precisos involucrados en la esquizofrenia permanecen desconocidos. Como consecuencia de esto las terapias farmacológicas actuales descansan más sobre bases empíricas que sobre explicaciones fisiopatológicas. En el presente trabajo se propone un modelo de la esquizofrenia que podría ser de utilidad en el diseño de nuevas estrategias terapéuticas. Este modelo intenta integrar recientes hallazgos neuropsicológicos y de neuroimagen con lo que hoy sabemos respecto a la biología del desarrollo y plasticidad cerebral normal. Se propone que la esquizofrenia es una enfermedad del neurodesarrollo caracterizada por una neurotransmisión glutamatérgica inadecuadamente modulada a consecuencia de la disfunción de interneuronas GABAérgicas en múltiples regiones del cerebro. Anormalidades sutiles en el balance entre GABA y Glutamato explicarían los defectos en la cognición, la conducta social y la coordinación motora reportados en las etapas pre-psicóticas de la esquizofrenia. Más tarde en la historia natural de la enfermedad, estados hiperglutamatérgicos desencadenados por la incrementada neurotransmisión dopaminérgica propia de la peri-adolescencia y adultez temprana llevarían a la psicosis. Esta excesiva actividad glutamatérgica conduciría a su vez a las reducciones progresivas en sustancia gris y blanca observadas en recientes estudios prospectivos. En apoyo a esta hipótesis, se describen estudios propios y de otros laboratorios con pacientes esquizofrénicos, así como en un modelo animal de exposición intermitente a fenciclidina. Como corolario, drogas moduladoras de la neurotransmisión glutamatérgica, tales como acamprosato y lamotrigina, son propuestas como estrategias terapéuticas potencialmente utilizables en las etapas tempranas de la esquizofrenia.