Bevacizumab en degeneración macular relacionada a la edad (Julio de 2018) / Bevacizumab in Age-Related Macular Degeneration (July 2018)

CONTEXTO CLÍNICO: La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) se caracteriza por una serie de alteraciones a nível de la mácula, (zona de mejor visión), que evolucionan frecuentemente a una disminución de la agudeza visual, pudiendo ser causa de ceguera. Afecta al 4% de la población mayor de 55 años, y su prevalência alcanza el 8% en mayores de 75 años. Las formas precoces se caracterizan por la presencia de geodas (manchas amarillentas en el fondo de ojo que son producto del depósito de glicoproteínas entre la retina y la coroides, a nivel de la membrana de Bruch), y áreas de hiper y/o hipopigmentación del epitelio pigmentario, siendo estos cambios benignos y su presencia no implica necesariamente la evolución a estadíos más avanzados. Entre las formas avanzadas se describen dos tipos: una forma seca (90%) y otra, húmeda o exudativa (10%). TECNOLOGÍA: El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal completo (porción Fc y Fab) dirigido contra el factor de crecimiento derivado del endotelio (FCEV), capaz de unirse a todas sus isoformas, inhibiendo parcialmente la angiogénesis. Fue desarrollado para el tratamiento de diversos tumores como pulmón, colon y riñón. 6 Si bien hasta hace unos meses no contaba con la aprobación para su uso intravítreo, su uso off label se encuentra extendido mundialmente desde el primer reporte de su utilización para DMAE en 2005, circunstancia promovida por el alto costo de otros agentes antiangiogénicos. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de bevacizumab para degeneración macular asociada a la edad. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron una RS, tres GPC, seis informes de ETS, y ocho informes de políticas de cobertura de bevacizumab para degeneración macular asociada a la edad. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que Bevacizumab mejora la agudeza visual y retrasa la progresión de la degeneración macular asociada a la edad. Asimismo, no muestra diferencias em mortalidad, ni eventos trombóticos, aunque tendría mayor probabilidad de presentar al menos um evento adverso serio al compararlo con ranibizumab y aflibercept. Las guías de práctica clínica relevadas coinciden en que su eficacia y seguridad es similar a otros agentes antiangiogénicos. Se encuentra aprobado solo por las agencias regulatorias de Brasil y Canadá, las cuales financian su uso para esta indicación. Sin embargo, su uso off-label ha sido sustentado por la evidencia y ampliamente utilizado dado su similar efecto y menor costo que comparadores. También presta cobertura un financiador privado de salud estadounidense. Si bien no se encontraron estudios de costo-efectividad o análisis de impacto presupuestario em nuestro país, el costo es marcadamente inferior al de sus comparadores.

Tomografía por emisión de positrones (PET) en el seguimiento rutinario de neoplasias seleccionadas / Positron emission tomography (PET) in the routine monitoring of selected neoplasms

CONTEXTO CLÍNICO: En Argentina los tumores malignos representan la segunda causa de muerte, registrándose durante el año 2015 un total de 62.625 muertes por cáncer, constituyendo aproximadamente el 18% del total de los fallecimientos ocurridos. Los principales sitios tumorales responsables de la mayor mortalidad por cáncer en hombres durante el año 2014 en Argentina correspondieron a pulmón, colon, recto, y próstata. En las mujeres los principales sitios estuvieron representados por mama, pulmón, colon, recto y cuello uterino. La Tomografía por Emisión de Positrones (PET, del inglés "Positron Emission Tomography") es um método de imágenes utilizado, entre otras indicaciones, para la estadificación, re-estadificación y seguimiento de pacientes con sospecha de recurrencia y/o progresión tumoral. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso del PET/TC para seguimiento de pacientes con cáncer de mama, pulmón, colorrectal, próstata y cuello uterino. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: No se encontró evidencia de alta calidad que evalúe el uso de la PET en el seguimiento de pacientes con cáncer que hayan completado el tratamiento primario con intención curativa y se encuentren asintomáticos. Se incluyeron 22 GPC, una evaluación económica, y 18 informes de políticas de cobertura del uso rutinario de la PET en el seguimiento de pacientes con cáncer que hayan completado el tratamento primario y se encuentren asintomáticos. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia de buena calidad acerca del uso rutinario de la tomografía por emisión de positrones (PET) en el seguimiento de pacientes con cáncer (mama, pulmón, colorrectal, próstata o cuello uterino) que hayan completado el tratamiento primario con intención curativa y no presenten signos ni síntomas sugestivos de recurrencia o metástasis. Existe consenso entre las guías de práctica clínica o recomendaciones de expertos y financiadores públicos y privados, tanto de América Latina como de países de altos ingresos, en no contemplar el uso rutinario de la PET dentro de los estudios utilizados para el seguimiento de estos pacientes.

PET/TC en nódulo pulmonar solitario y cáncer de pulmón no células pequeñas / PET/CT in solitary pulmonary nodule and non-small cell lung cancer

CONTEXTO CLÍNICO: Se define nódulo pulmonar como una opacidad circular de bordes definidos con un diámetro entre 2 y 30mm rodeada en su mayor parte por pulmón aireado y no asociada a atelectasia, agrandamiento hiliar o derrame pleural. El uso generalizado de la tomografía computada en la investigación de diversos síntomas respiratorios, han convertido a los nódulos pulmonares solitarios (NPS) en um hallazgo frecuente. Aproximadamente la mitad de los fumadores con más de 50 años tienen al menos un NPS detectados por TC. La mayor parte son benignos, sin embargo la prevalencia de malignidade varía entre el 1,1% al 12%.3,4 Aunque no existen signos radiológicos patognomónicos que indiquen su naturaleza, la alta mortalidad asociada al cáncer de pulmón hace hincapié en la necesidad de la detección y caracterización de NPS permitan estimar el riesgo de malignidad. TECNOLOGÍA: La tomografía por emisión de positrones (PET, del inglés "Positron Emission Tomography") es um método no invasivo de diagnóstico por imágenes que permite obtener información acerca de la funcionalidad de los tejidos en forma tridimensional. Para ello, se administra una molécula marcada con un radioisótopo y se obtienen imágenes de su distribución espacial en el organismo. La 2­[18F]fluoro­2­desoxi­D­glucosa (18F­FDG) es el radiotrazador más utilizado en las aplicaciones oncológicas. La detección tumoral se basa en el hipermetabolismo de las células que componen el tumor. Las lesiones malignas tienen un incremento en la actividad metabólica al compararlas com tejidos normales, presentando mayor captación de 18F­FDG. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de la tomografía por emisión de pósitrones en PET/TC en Nódulo Pulmonar Solitario y Cáncer de Pulmón no células pequeñas. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron ocho RS con meta­análisis, 11 GPC, y cinco informes de políticas de cobertura de PET/TC en Nódulo Pulmonar Solitario y cáncer de pulmón no células pequeñas. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que la utilización de la PET/TC para determinar la probabilidad de malignidad en nódulo pulmonar solitario presenta una adecuada sensibilidad (95%), especificidade (82%) y área bajo la curva (0,94), siendo resultados similares a los de la resonancia magnética nuclear y superiores a la tomografía axial computada. Existe consenso entre las guías de práctica clínica y los financiadores relevados (todos de países de altos ingresos) en contemplar su utilización en individuos con nódulos solitarios sólidos mayores a 0,8 cm de diámetro, en los cuales se establezca una probabilidad pretest de malignidad entre 5­65 utilizando la valoración clínica o un modelo predictivo validado. Evidencia de alta calidad muestra que la PET/TC en la detección de metástasis a nivel ganglionar mediastinal u óseas es similar a la resonancia magnética con difusión, y tiene mayor sensibilidad, especificidad, y área bajo la curva al compararla con la tomografía axial computada y el centellograma óseo. Las recomendaciones de distintas sociedades internacionales mencionan su uso incorporándola como estándar de cuidado en pacientes con cáncer de pulmón no células pequeñas, principalmente en aquellos tumores en estadio III, con el fin de descartar metástasis a distancia y evaluar el potencial de compromiso de los ganglios linfáticos del mediastino. En estos casos podría modificar la estadificación provocando un cambio en el manejo terapéutico. Las políticas de cobertura relevadas de países desarrollados contemplan su uso en este contexto.

Elbasvir/Grazoprevir para hepatitis C / Elbasvir/Grazoprevir for hepatitis C

CONTEXTO CLÍNICO: La infección crónica por el virus de la hepatitis C es una de las principales causas de cirrosis y carcinoma hepatocelular en el mundo. Aproximadamente el 70-85% de los casos de carcinoma hepatocelular están relacionados con el VHC, y de estos el 90% tuvieron cirrosis previamente. En Argentina alrededor del 1,7% de la población está infectada con VHC, similar a la prevalencia de otros países de Latinoamérica. Se estiman aproximadamente 532 casos por año de hepatitis C en Argentina. LA TECNOLOGÍA: El elbasvir y el grazoprevir inhiben las proteínas de replicación viral NS5a y NS3/4a, respectivamente. El EBR/GZR se comercializa como comprimidos a dosis fija de elbasvir 50 mg y grazoprevir 100 mg. La dosis y duración estándar del tratamiento de hepatitis C G1 o G4 es un comprimido por día por 12 semanas. En pacientes G1a experimentados a otras DAA se realiza tratamiento por 16 semanas asociado a ribavirina. En pacientes con G3 se asocia a sofosbuvir. Los eventos más frecuentes adversos relacionados al medicamento son leves, como fatiga o cefalea. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de del uso de elbasvir/grazoprevir para hepatitis C. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Elbasvir-Grazoprevir Drug Combination[Supplementary Concept] OR Zepatier[tiab] OR ((Elbasvir[tiab]) AND (MK-5172[Supplementary Concept] OR Grazoprevir[tiab]))) AND (Hepatitis C[Mesh] OR Hepatitis C[tiab] OR HCV[tiab] OR Hepacivirus[Mesh] OR Hepacivirus*[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. Se realizó un esfuerzo adicional para identificar aquellos estudios que priorizaran la inclusión de pacientes mayores de 65 años. RESULTADOS: Se incluyeron un meta-análisis en red, seis ECAs (sólo uno con comparador activo), três series de casos, cuatro GPC, dos evaluaciones económicas, tres ETS, y quince informes de políticas de cobertura de EBR/GZR para hepatitis C. Así como con las otras DAAs, no se encontraron estudios a largo plazo que evalúen la mortalidad y morbilidad de los pacientes tratados con EBR/GZR. EBR/GZR versus terapias libres de interferón. No se encontraron estudios que comparen en forma directa la eficacia de EBR/GZR com otras terapias libres de interferón. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad, proveniente en su mayoría de estudios comparativos contra placebo, muestra que elbasvir/grazoprevir tiene una mayor respuesta virológica sostenida a las 12 semanas (utilizada como variable intermedia de curación) que los esquemas con interferón. Evidencia de muy baja calidad impide sacar conclusiones sobre los efectos a largo plazo en mortalidad y morbilidad de pacientes con hepatitis C en tratamiento con elbasvir/grazoprevir y otros esquemas libres de interferón para hepatitis C. No se encontraron estudios que comparen en forma directa a elbasvir/grazoprevir com otros esquemas libres de interferón para el tratamiento de hepatitis C genotipo 1 y 4, aunque se asume una eficacia similar. Las guías de práctica clínica actuales y las políticas de cobertura de países de altos ingresos incluyen a elbasvir/grazoprevir como una de las alternativas de esquemas libres de interferón. La elección entre los distintos esquemas ha dependido mayormente al precio de los mismos. No se conoce la costo-efectividad de elbasvir/grazoprevir en Argentina.

Criterios de inicio y suspensión del tratamiento modificador de enfermedad en esclerosis múltiple recurrente remitente / Criteria for initiation and suspension of the disease modifying treatment in relapsing multiple sclerosis sender

CONTEXTO CLÍNICO: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa autoinmune crónica del sistema nervioso central (SNC) que se caracteriza por inflamación, desmielinización y atrofia causando grados variables de disfunción neurológica. Afecta aproximadamente a dos millones de personas globalmente, usualmente adultos jóvenes entre los 20 y 40 años, y es dos a tres veces más frecuente en mujeres que en hombres. Entre los síntomas más frecuentes se incluyen trastornos motores de los miembros, visuales, de coordinación, espasticidad, habla anormal, trastornos deglutorios, fatiga, trastornos intestinales y urinarios, disfunción sexual, y trastornos cognitivos y/o emocionales. Debido a la gran variedad y severidad de los signos y síntomas, la EM es considerada una enfermedad incapacitante, con gran impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus familias. LA TECNOLOGÍA: El tratamiento modificador de la enfermedad (TM) en pacientes con EM constituye um estándar terapéutico en el manejo de la enfermedad, y su objetivo es reducir el número de recaídas, enlentecer la progresión de la disfunción neurológica y demorar la aparición de discapacidad. Entre los medicamentos habitualmente considerados TM, se incluyen los interferones beta 1a/1b, el acetato de glatiramer, la teriflunomida, el dimetil fumarato, el fingolimod y los anticuerpos monoclonales natalizumab y alentuzumab. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de las recomendaciones de inicio, suspensión y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del tratamiento modificador de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Multiple Sclerosis, OR Remitting Relapsing[tiab] OR Relapsing Multiple[tiab] OR Sclerosis Remitting[tiab]) AND (Guideline[pt] OR Practice Guideline[pt] OR Guideline*[ti] OR Guide Line*[tiab] OR Consensus[tiab] OR Recommendation*[ti]) Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron una revisión sistemática (RS), dos informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS), siete guías de práctica clínica (GPC) y ocho informes de políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa, autoinmune crónica y discapacitante que afecta frecuentemente a adultos jóvenes. Las guías de práctica clínicas relevadas coinciden en que los pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente tienen indicación de tratamiento modificador de la enfermedad, aunque ninguna ellas se expide en cuanto al tiempo de duración del mismo. La mayoría considera como criterios de suspensión del tratamiento modificador de la esclerosis múltiple: la preferencia del paciente, desarrollo de esclerosis múltiple secundariamente progresiva (definida como progresión de la discapacidad independientemente de la presencia de recaídas ocasionales), incapacidad para movilizarse sin ayuda (incluye el uso de andador), embarazo o lactancia, fracasso terapéutico o intolerancia a los efectos adversos. Sólo una guía recomienda continuar indefinidamente con el tratamiento en pacientes recibiendo interferón o acetato de glatiramer que estén clínica (discapacidad estable) y radiológicamente estables y no presenten intolerancia. La mayoría de los financiadores relevados incluye dentro de los criterios de inicio la presencia de al menos dos recaídas en los dos años previos y la ausencia de discapacidad motora grave. En relación a la suspensión del tratamiento, la mayoría lo considera en pacientes con fracaso de la terapia luego de un período razonable de prueba, intolerancia a los efectos adversos, embarazo o lactancia, desarrollo de esclerosis múltiple secundariamente progresiva o presencia de discapacidad motora severa persistente por más de seis meses.

Dabrafenib, trametinib y cobimetinib para el tratamiento del melanoma / Dabrafenib, trametinib and cobimetinib for the treatment of melanoma

CONTEXTO CLÍNICO: El melanoma es un tumor maligno que surge de células melanocíticas y principalmente involucra la piel. En Europa, la incidencia es de 10 a 25 nuevos casos por 100.000 habitantes. En Estados Unidos es de 20 a 30 nuevos casos por 100.000 habitantes. La sobrevida a diez años cuando no hay evidencia de metástasis es de 75 a 85%. En aquellos pacientes que presentan micrometástasis de ganglios linfáticos, la misma es de 30 a 70%, mientras que aquellos que presentan metástasis linfáticas regionales clínicamente aparentes, es del 20 a 40%. Quienes presentan metástasis a distancia tienen un pronóstico de sobrevida sin tratamiento de seis a nueve meses. Las opciones de tratamiento de los estadios tempranos comprenden la cirugía, la radioterapia e inmunoterapia adyuvante con interferón alfa. En el caso de estadios avanzados o metastásicos, se consideran de primera línea los inhibidores PD-1 como pembrolizumab y nivolumab, y los inhibidores CTLA-4 como ipilimumab. Se han desarrollado opciones de tratamiento dirigido específicos para melanomas en estádios avanzados que presentan la mutación V600 del gen BRAF, la cual se encuentra en el 45% de los mismos. Entre ellos se encuentran el dabrafenib, el tramitinib y el cobimetinib. OBJETIVO: El presente reporte fue elaborado para orientar el desarrollo de políticas de cobertura que traduzcan la evidencia científica en una decisión de cobertura, vinculando la investigación y la evidencia a la toma de decisiones en salud. Este documento se basa en políticas de cobertura y/o legislaciones nacionales e internacionales sobre el tema, y en los informes de Evaluación de Tecnología Sanitaria No 545 "Dabrafenib y trametinib para el tratamiento del melanoma" y No 554 "Cobimetinib para el tratamiento del melanoma" de Mayo de 2017 realizado por el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS). Es un insumo para la definición posterior de las políticas de cobertura por parte de los financiadores de los servicios de salud integrantes del consorcio de evaluación de tecnologías sanitarias del IECS. TECNOLOGÍA: El dabrafenib y trametinib son drogas que actúan inhibiendo la vía MAP-kinasa en pacientes que presentan un melanoma con la mutación BRAF. El dabrafenib es un fármaco inhibidor de la proteína BRAF. Se administra por vía oral en una dosis de 150 mg dos veces al día. El trametinib es fármaco inhibidor de la proteína MEK que se administra por vía oral en una dosis de 2 mg por día. El cobimetinib es un inhibidor MEK que se administra por vía oral en una dosis de 60 mg por día durante los primeros 21 días de un ciclo de 28 días. Están aprobados para el tratamiento del melanoma por la Administración de Drogas y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicine Agency) y la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica de Argentina (ANMAT). METODOLOGÍA: Para la generación del siguiente documento se siguió la siguiente metodología: 1. Definición del tema (tecnología). 2. Acuerdo para abordaje de la misma (objetivos, prioridades de la cobertura). 3. Consulta al documento previo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS), sus fuentes y actualización. 4. Búsqueda específica de documentos de políticas de cobertura y guías de práctica clínica de la tecnología evaluada. 5. Análisis crítico por el equipo de expertos del área de ETS para determinar los puntos de consenso total, parcial o disenso relativas a las indicaciones para cobertura. 6. Generación del reporte.CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que el tratamiento del melanoma avanzado con dabrafenib combinado con trametinib está asociado a una mayor sobrevida global al compararlo com vemurafenib. No se encontraron otros estudios que compararan estas drogas con otras de primera línea (como ipilimumab, pembrolizumab o nivolumab). Evidencia de moderada calidad sugiere que al comparar dabrafenib y trametinib individualmente com dacarbazina, no se observó una mejoría de la sobrevida global ni tampoco se observó dicha mejoría al compararlos individualmente con otros esquemas de tratamiento (ipilimumab + dacarbazina, temozolamida y vemurafenib). Evidencia de moderada calidad sugiere que la terapia combinada de cobimetinib y vemurafenib es superior al vemurafenib solo, en términos de sobrevida global en aproximadamente cinco meses. No se encontraron estudios que comparasen el cobimetinb como monoterapia con otros tratamientos de primera línea. Evidencia de moderada calidad sugiere que estas drogas utilizadas en forma combinada se asocian a una mayor sobrevida global que la monoterapia. Las guías de práctica clínica de las principales sociedades de oncología y evaluaciones de tecnologia sanitaria consideran estas drogas como una opción de primera o de segunda línea en la población mencionada. Asimismo, los agentes financiadores privados de salud estadounidenses relevados consideran médicamente necesarios el uso de dabrafenib y trametinib en pacientes con melanoma avanzado. Algunos no contemplan el uso de cobimetinib más vemurafenib en estos pacientes.

Biosimilares de rituximab / Rituximab biosimilars

CONTEXTO CLÍNICO: El rituximab es un anticuerpo monoclonal desarrollado por Roche y aprobado en noviembre de 1997 por la Administración de Drogas y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration), inicialmente para el tratamiento de pacientes con linfoma no hodgkin de bajo grado folicular. En el año 2007 fue aprobado para pacientes con artritis reumatoidea que no responden al tratamiento con drogas anti-TNFα (adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab y golimumab). El desarrollo de agentes biológicos ha cambiado los algoritmos de tratamiento y pronóstico de pacientes con enfermedades como la artritis reumatoidea. Sin embargo, el acceso a estos tratamientos de alto costo sigue siendo aún subóptimo. Luego del vencimiento de la protección de patente, y en forma similar a otras drogas, han surgido en muchos países moléculas biosimilares, y su marco regulatorio aún se encuentra em evolución. La biosimilitud se define cuando un producto biológico es similar al producto de referencia a pesar de poseer diferencias menores en componentes inactivos, pero no hay diferencia clínica en cuanto a seguridad, pureza y potencia (efectividad). El registro de productos biosimilares está basado en regulaciones y normativas que establecen las agencias regulatorias de los distintos países así como la Organización Mundial de la Salud (OMS). TECNOLOGÍA: El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20, que depleciona los linfocitos B periféricos a través de diferentes mecanismos: citotoxicidad mediada por anticuerpos, citotoxicidad dependiente de complemento y apoptosis. El rituximab MABTHERA® del laboratorio Roche fue aprobado para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoidea (AR) con inadecuada respuesta a una o más drogas anti-TNFα (adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab y golimumab) por la FDA, la Agencia de Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicine Agency) y por ANMAT. Además está indicado en pacientes con linfoma folicular no hodgkin estadios III y IV que no hayan sido tratados previamente, leucemia linfática crónica, granulomatosis de Wegener y poliangeitis microscópica. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de los biosimilares de la molécula de rituximab. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane,CRD, Lylacs), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (MabThera[tiab] AND (Novex[tiab] OR Biosimilar Pharmaceuticals[Mesh] OR Biosimilar*[tiab] OR Reditux[tiab])) Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos ECAs que evaluaban rituximab TRUXINA®, uma RS, tres revisiones no sistemáticas sobre el uso de agentes biosimilares, una disposición de ANMAT, dos GPC y una política de cobertura. CONCLUSIONES: El rituximab TRUXINA® (molécula CT-P10) es el único biosimilar aprobado por la agencia de medicamentos europea en febrero 2017, y puede considerarse intercambiable con el rituximab MABTHERA® (Roche) al cumplir con los estándares internacionales para el desarrollo de moléculas biosimilares establecidos por Organización Mundial de la Salud así como las agencias regulatorias estadounidenses, europeas y latinoamericanas. No se encontraron estudios aleatorizados que comparen desenlaces clínicos de eficacia y seguridad entre el rituximab MABTHERA® (Roche) versus otros biosimilares en desarrollo. En Argentina actualmente se encuentra aprobado el rituximab NOVEX® (ELEA). No se encontraron publicados los resultados de los ensayos clínicos que comparen el uso de rituximab de referencia versus el biosimilar NOVEX® para las indicaciones autorizadas por Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica de Argentina (linfoma difuso de células B, artritis reumatoidea, leucemia linfática crónica, granulomatosis de Wegener y poliangeitis microscópica). Tampoco se encontraron estudios de NOVEX® en la literatura científica indizada. De todos modos, al ser aprobado por ANMAT, implica que lo considera bioequivalente para las indicaciones aprobadas. La sociedad de reumatología de Argentina considera adecuado el uso de moléculas biosimilares para la artritis reumatoidea siempre que cumplan con los estándares de aprobación con estudios clínicos. La sociedad de hematología de Argentina no hace referencia al uso de biosimilares. La diferencia de costos de ambos rituximab en Argentina es de alrededor del 10%. En cuanto a la política de cobertura del rituximab NOVEX®, según el marco legal argentino, se encuentra aprobada por la ANMAT y por lo tanto lo considera biosimilar al rituximab original. Es por ello que la política de cobertura utilizada para las indicaciones aprobadas del rituximab NOVEX® sería la misma que para el rituximab original. Sin embargo, se debe tener en cuenta que no se encontraron estudios que evaluaran la efectividad y/o la seguridad del rituximab NOVEX®.

Lumacaftor/Ivacaftor en fibrosis quística / Lumacaftor / Ivacaftor in cystic fibrosis

CONTEXTO CLÍNICO: La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad genética autosómica recesiva causada por la mutación de la proteína reguladora de conductancia de transmembrana de fibrosis quística (CFTR, su sigla del inglés Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Al ser una enfermedad autosómica recesiva es necesaria la mutación en ambas copias del gen CFTR para su desarrollo (homocigota). La mutación más frecuente tanto a nivel mundial como en Argentina es la Phe508 del (presente en el 57% de los pacientes), aunque existen más de 1.800 mutaciones identificadas. La incidencia calculada es de aproximadamente 1 por cada 2.000 a 3.000 recién nacidos en Europa y 1 de cada 3.500 nacimientos en EE.-UU. En Argentina la incidencia se estima en 1 cada 7.213 recién nacidos, por lo cual es catalogada como enfermedad poco frecuente. LA TECNOLOGÍA: Lumacaftor e ivacaftor se presentan en combinación a dosis fijas en el produto llamado orkambi®. El lumacaftor mejora el transporte de la proteína CFTR anómala hasta la membrana celular y el ivacaftor facilita su función incrementando la apertura del canal. El efecto combinado de ambos produciría un incremento de la cantidad y funcionalidad de la proteína CFTR en la superficie celular, traduciéndose en um aumento del transporte de cloro. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de del uso de lumacaftor/ivacaftor en fibrosis quística. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron tres ECAs, dos estudios observacionales, cuatro GPC, dos ETS, y nueve informes de políticas de cobertura sobre lumacaftor/ivacaftor en fibrosis quística. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad sobre el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en pacientes de 12 años o mayores con fibrosis quística por mutación homocigota Phe508del y afección pulmonar moderada o leve, muestra una mejoría considerable en el número de exacerbaciones y una mejoría leve en el porcentaje predicho de VEF1, y en los síntomas respiratorios a las 24 semanas. Se desconoce si estos beneficios se mantienen a largo plazo. Existe incertidumbre en la incidencia de eventos adversos relacionados al medicamento debido a discordancia entre los ensayos clínicos y los estudios observacionales. Evidencia de moderada calidad sobre el uso de lumacaftor/ivacaftor en niños de 6 a 11 años con fibrosis quística por mutación homocigota Phe508del y afección pulmonar leve, muestra una mejoría leve a las 24 semanas en el porcentaje predicho de VEF1 y en el índice de aclaramiento pulmonar, pero no en el número de exacerbaciones ni em los síntomas respiratorios. Las guías de práctica clínica no mencionan este medicamento, aunque la mayoría no están actualizadas. No existe consenso sobre la cobertura de este medicamento em los países de altos ingresos, aquellos financiadores que no brindan cobertura mencionan que no cumple criterios de costo-efectividad. En general en los sistemas de salud de Latinoamérica no es cubierto o no se menciona.

Radioterapia de intensidad modulada en cáncer de próstata / Intensity modulated radiotherapy in prostate cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata (CP) es una enfermedad prevalente a nivel mundial constituyendo la segunda causa de muerte oncológica masculina. La elección del tratamiento dependerá del estadio tumoral, riesgo de recurrencia y expectativa de vida. Los tratamientos actuales son observación controlada, prostatectomía radical, radioterapia externa, braquiterapia y el bloqueo hormonal. La radioterapia tridimensional conformada (RTC3D) es una forma de radioterapia externa que se asocia a frecuentes eventos adversos. La radioterapia de intensidade modulada (IMRT) es propuesta como una alternativa que permitiría administrar dosis altas con menores eventos adversos. TECNOLOGÍA: La IMRT es una forma de radioterapia que permite mediante planificación y um colimador multiláminas modular el número y dosis de los haces de radiación. Esto permite irradiar el tumor con mayores dosis, minimizando la radiación recibida por los órganos adyacentes. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de radioterapia de intensidade modulada en cáncer de próstata. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas DARE, NHS EED en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologias sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud. Se realizó un esfuerzo adicional para identificar aquellos estudios que priorizaran la inclusión de pacientes mayores de 65 años. RESULTADOS: Se seleccionaron dos meta-análisis, tres RS, tres ECAs, cuatro series de casos, , três ETS, catorce GPC, nueve políticas de cobertura. No se encontraron estudios que comparen IMRT con prostatectomía y conducta expectante. Un meta-análisis (2016) comparó la efectividad y la toxicidad del uso de IMRT versus RTC3D para pacientes con CP con un tiempo de seguimiento entre cinco a 120 meses (n 924). No se demostró mejoría de la sobrevida global (RR: 1,17; IC 95%: 0,96 - 1,19) pero sí una reducción de los niveles de PSA a favor de IMRT (RR: 1,17; IC 95%: 1,08 - 1,27). Con respecto a la toxicidad aguda, la IMRT disminuyó la incidencia de eventos agudos gastrointestinales grado 2 a 4 (RR: 0,59; IC 95%: 0,44 - 0,78), no evidenciándose disminución en síntomas genitourinarios y sangrado rectal. Otro meta-análisis (2016) comparó la toxicidad de radioterapia convencional versus radioterapia hipofraccionada (menos de cinco sesiones) utilizando las técnicas IMRT (n: 2668) y RTC3D (n: 1261). En el análisis de la toxicidad aguda genitourinaria y gastrointestinal la IMRT convencional mostró disminución de los síntomas versus respecto a la RTC3D convencional (31% y 23% versus 43 y 41%, respectivamente; p<0,001). Cuando se comparó la toxicidad entre IMRT convencional versus IMRT hipofraccionada no se encontró diferencias en lo que respecta a toxicidad aguda y crónica. Un ECA de no inferioridad comparó la radioterapia convencional 74 gy (n: 1065) versus IMRT hipofraccionada 60 gy (n: 1064) o IMRT hipofraccionada 57 gy (n 1077) en pacientes con CP localizado con PSA < 40 ng/dl y un tiempo de seguimiento médio de 62,4 meses. Las tasas libres de recaída fueron mayores cuando se uso IMRT hipofraccionada 60 gy (90,6%; IC 95%: 88,5 - 93,2) versus radioterapia convencional 74 gy (88,3%; IC 95%: 86 - 90). El tratamiento con IMRT de 60 gy no fue inferior em términos de eficacia cuando se comparó con IMRT de 74 gy (HR: 0,84 IC95% 0,68 - 1,03), evidenciándose un posible leve beneficio a dosis de IMRT mayores. No hubo diferencias en la toxicidad tanto aguda como tardía. La GPC de la Asociación Europea de Urología (2016) recomienda la IMRT para pacientes con CP en todos los estadios, dado la baja toxicidad comparada com RTC3D, recomendando dosis entre 74 y 80 gy. Las distintas GPC estadounidenses sobre cáncer de próstata (2016 - 2014) establecen que no hay estudios que demuestren efectividad superior del uso de IMRT versuss radioterapia convencional, pero sugieren que IMRT posee menos eventos adversos. La GPC de Canadá, Chile y México recomiendan la RTC3D o IMRT para el tratamiento del CP, sugiriendo para pacientes con riesgos intermedios o altos la IMRT porque permitiría aplicar dosis más altas con menor toxicidad. Los financiadores de salud estadounidenses, europeos y argentinos cubren el tratamiento del CP con IMRT. No es así en algunos países de Latinoamérica (Chile, Brasil, México, Colombia y Uruguay). CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que el tratamiento de pacientes en diferentes estadios de CP con IMRT, comparado con RTC3D, no demostró mejoría de la sobrevida global, pero podría asociarse a una menor recurrencia bioquímica, menor riesgo de toxicidad gastrointestinal y genitourinaria aguda y tardía. Las guías de práctica clínica recomiendan tanto IMRT como RTC3D para el tratamiento de pacientes con CP. Para los pacientes con CP con riesgo intermedio o alto la IMRT permitiría aplicar dosis más altas (74 - 80 gy) con menor toxicidad. Los financiadores de salud estadounidenses y europeos dan cobertura a esta terapia. En Latinoamérica no se da cobertura a esta tecnología para cáncer de próstata, exceptuando Argentina, donde es financiado por el Sistema Único de Recupero.

Cirugía bariátrica como tratamiento de la obesidad / Bariatric surgery as a treatment for obesity

CONTEXTO CLÍNICO: El sobrepeso y la obesidad se definen como la acumulación anormal o excesiva de grasa en el organismo que puede ser perjudicial para la salud. El índice de masa corporal (IMC, peso/talla2 ), es el indicador más difundido para clasificar el exceso de peso corporal. A partir del mismo se define normopeso, (IMC entre 18,5 y 24,99 kg/m2); sobrepeso (IMC entre 25 y 29,99 kg/m2); obesidade grado I (IMC entre 30 a 34,99 kg/m2); obesidad grado II (IMC entre 35 a 39,99 kg/m2) y obesidade grado III o mórbida (IMC, igual o mayor a 40 kg/m2). El uso del IMC en niños y adolescentes es complejo dado que la edad, el sexo y los patrones de crecimiento cambian la proporción del peso y la talla. La Sociedad Argentina de Pediatría considera sobrepeso al IMC entre los percentilos 85 y 97, y obesidad a partir del percentilo 97 del IMC), aunque en adolescentes también se considera aceptable utilizar puntos de corte del IMC, por ejemplo según las tablas de crecimiento de la Organización Mundial de la Salud.2,3 En Argentina rige desde el 2009 la resolución 742/2009 del Ministerio de Salud, por la que se incorporaron al Programa Médico Obligatorio (PMO) las prestaciones básicas para el tratamento de la obesidad. La misma indica que se otorgará cobertura para el tratamiento quirúrgico a los pacientes de 21 a 65 años con IMC ≥ 40 kg/m2 que también presenten más de cinco años de padecimiento de obesidad no reductible con métodos no quirúrgicos, riesgo quirúrgico aceptable y estabilidad psicológica. OBJETIVO: El presente reporte fue elaborado para orientar el desarrollo de políticas de cobertura que traduzcan la evidencia científica en una decisión de cobertura, vinculando la investigación y la evidencia a la toma de decisiones en salud. Este documento se basa en la resolución N° 742/2009 del Ministerio de Salud argentino sobre tratamientos para la obesidad, en políticas de cobertura y/o legislaciones internacionales, y en los informes de Evaluación de Tecnología Sanitaria No 506 "Cirugía bariátrica como tratamiento de obesidad con índice de masa corporal (IMC) menor a 40 kg/m2 " de diciembre de 2016, N° 508 "Cirugía bariátrica como tratamiento de la obesidad em mayores de 65 años" y N° 509 "Cirugía bariátrica como tratamiento de la obesidad en menores de 21 años", ambos de enero de 2017 realizados por el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS). Es un insumo para la definición posterior de las políticas de cobertura por parte de los financiadores de los servicios de salud integrantes del consorcio de evaluación de tecnologias sanitarias del IECS. TECNOLOGÍA: Las intervenciones que tienen como objetivo el manejo de la obesidad se engloban dentro de la denominada cirugía bariátrica. Se clasifican en tres grandes grupos según el mecanismo de acción: (a) restrictivo, limita la ingesta calórica a través de la reducción de la capacidad gástrica (ej. gastroplastia con banda vertical, banda gástrica ajustable o no), (b) malabsortivo, reduce la efectividad en la absorción de nutrientes a través del acortamiento del intestino delgado funcional (ej. by-pass yeyuno cólico, by-pass yeyuno ileal, derivación biliopancreática) y (c) mixto, combina los anteriores (ej. by-pass gástrico en Y de Roux, derivación biliopancreática con cruce duodenal). Las más usadas en la actualidad son las cirugías de mecanismo restrictivo o mixto. METODOLOGÍA: Para la generación del siguiente documento se siguió la siguiente metodología: 1. Definición del tema (tecnología). 2. Acuerdo para abordaje de la misma (objetivos, prioridades de la cobertura). 3. Consulta al documento previo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS), sus fuentes y actualización. 4. Búsqueda específica de documentos de políticas de cobertura y guías de práctica clínica de la tecnología evaluada. 5. Análisis crítico por el equipo de expertos del área de ETS para determinar los puntos de consenso total, parcial o disenso relativas a las indicaciones para cobertura. 6. Generación del reporte. CONCLUSIONES: Evidencia de buena calidad sugiere que la cirugía bariátrica es superior al tratamiento médico em relación a la pérdida de peso y remisión de diabetes tipo II en pacientes adultos con índice de massa corporal (IMC) entre 30 y 39,9.kg/m2. La mayoría de las guías de práctica clínica relevadas coinciden en recomendar la cirugía bariátrica en pacientes con IMC entre 35 y 39,9 kg/m2 que además padezcan comorbilidades asociadas a la obesidad como por ejemplo diabetes tipo 2, síndrome apnea-hipopnea del sueño, cardiopatia isquémica o hipertensión arterial severa refractaria. La mayoría de los financiadores relevados contemplan su cobertura para este grupo de pacientes. Pocas guías y financiadores también consideran su utilización en pacientes con IMC entre 30 y 34,9 kg/m2; y diabetes mellitus tipo 2, pero no en otros grupos de pacientes. Evidencia de baja calidad sugiere que la cirugía bariátrica podría ser considerada una alternativa efectiva en relación al descenso de peso en adultos mayores de 65 años, aunque con un riesgo superior de complicaciones a corto plazo. Si bien la evidencia es escasa y de baja calidad, la mayoría de las guías de práctica clínica consultadas no mencionan la edad como criterio de selección en adultos, aunque sí mencionan que debe considerarse el riesgo quirúrgico y anestésico y la presencia de comorbilidades en adultos mayores con índice de masa corporal mayor a 40 kg/m2. La mayoría de los financiadores tampoco mencionan a la edad como limitante en la selección de pacientes con cobertura. Evidencia de baja calidad sugiere que la cirugía bariátrica podría ser considerada una alternativa efectiva en relación al descenso de peso sólo en adolescentes con obesidad severa y/o asociada a comorbilidades, que hayan completado su desarrollo madurativo. No se encontró evidencia sobre la efectividad y seguridad de la cirugía bariátrica en niños ni sobre los efectos a largo plazo de la misma en adolescentes. Las guías de práctica clínica que mencionan su uso en adolescentes y la mayoría de los financiadores relevados, sólo la contemplan en aquellos que presenten madurez física y psicológica, adherentes al seguimiento médico, y acompañados de un entorno familiar y social estable. Sin embargo, no hay consenso en los criterios de selección de pacientes en relación al punto de corte del índice de masa corporal. Ninguna de las guías ni financiadores contempla su uso en niños.

Cannabinoides en pacientes con trastornos del espectro autista / Cannabinoids in patients with autism spectrum disorders

CONTEXTO CLÍNICO: Los trastornos del espectro autista (TEA) son un grupo de alteraciones o déficit del desarrollo de características crónicas y que afectan de manera distinta a cada paciente. Los TEA se definen como una disfunción neurológica crónica con fuerte base genética que desde edades tempranas se manifiesta en una serie de síntomas basados en la tríada de Wing que incluye: la comunicación, flexibilidad e imaginación; e interacción social. Dichas manifestaciones aparecen en la infancia con tendencia a persistir hasta la adolescencia y la edad adulta. En la mayoría de los casos se manifiestan en los primeros 5 años de vida.2,3 Se calcula que 1 de cada 160 niños tiene TEA, esta estimación representa una cifra media, ya que la prevalência observada varía considerablemente entre los distintos estudios indentificados. TECNOLOGÍA: La planta Cannabis sativa, habitualmente conocida como marihuana, contiene más de 500 compuestos. Los más abundantes son los de la familia de los cannabinoides. El componente psicoactivo principal de la marihuana es el cannabinoide ∆9-tetrahidrocannabinol (THC). El segundo compuesto más prevalente y más estudiado que presenta propiedades psicoactivas mínimas o ausentes, es el cannabidiol. Otros cannabinoidessin propiedades psicoactivas que han sido estudiados son el dronabinol y la nabilona. Para producirsus efectos, los cannabinoides activan los receptores del sistema endocannabinoide. Existen dos tipos principales de receptores en este sistema (CB1 y CB2). El receptor CB1 se ubica principalmente en el sistema nervioso central y el CB2 en las células inmunes. El sistema endocannabinoide puede tener un rol regulatorio de la excitación neuronal. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de cannabinoides para el tratamiento de pacientes con transtornos del espectro autista. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologias sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia:(Cannabis[Mesh] OR Medical Marijuana[Mesh] OR Endocannabinoids[Mesh] OR Cannabinoids[Mesh] OR Marijuana[tiab] OR Cannabi*[tiab] OR Dronabinol[tiab] OR Endocannabi*[tiab]) AND (AutismSpectrumDisorder[Mesh] OR AutisticDisorder[Mesh] OR Autism[tiab] OR Autistic*[tiab]). Para la selección de estudios se incluyeron sólo estudios primarios de cualquier diseño con um número de pacientes igual o superior a 10. Además se incluyeron evaluaciones de tecnologias sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: No se hallaron estudios primarios que cumplan con los criterios establecidos. Sólo se encontro una evaluación de tecnología sanitaria (ETS). Una ETS realizada por la ANMAT en el año 2016 en Argentina, evaluó el uso de cannabinoides para el tratamiento de sujetos con TEA. Los autores concluyen que los estudios disponibles no aportan la evidencia suficiente que justifique el uso de los cannabinoides en el tratamiento del TEA. Se encontró un estudio en curso registrado en la base de datos de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (ClinicalTrials.gov). Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) doble ciego controlado con placebo, que se encuentra en etapa de reclutamiento de pacientes (NCT: 02956226). CONCLUSIONES: No se encontró evidencia científica disponible que permita establecer la efectividad del uso de cannabinoides para el tratamiento de pacientes con trastornos del espectro autista. Las guías de práctica clínica consultadas no hacen referencia a la utilización de esta tecnología para trastornos del espectro autista y no se identificaron políticas de cobertura que contemplen su uso.

Bombas de infusión intratecal de opioides para dolor crónico oncológico y no oncológico / Intrathecal opioid infusion pump for chronic cancer and non-cancer pain

CONTEXTO CLÍNICO: El dolor crónico es considerado el tercer problema de salud a nivel mundial, con uma prevalencia de hasta 30% de la población general. Según el proyecto Carga Global de Enfermedad (GBD, su sigla del inglés Global Burden of Disease), el dolor lumbar y de cuello fue la primera causa de discapacidad entre adultos de 25 a 64 años durante el 2015 en la mayoría de los países latinoamericanos entre los que se encuentra la Argentina. El dolor crónico no oncológico, la causa más frecuente de dolor crónico, es definido como um dolor de más de seis meses de duración causado por patologías que no amenazan la vida del paciente. Afecta a aproximadamente el 20% de la población, reportando el 40% de ellos um control inadecuado. El tratamiento del dolor no oncológico es multidisciplinario, comprendiendo alternativas como los analgésicos, fisioterapia, asistencia psicológica, bloqueo nervioso y en algunos casos corrección quirúrgica de la causa. El tratamiento analgésico es habitualmente escalonado e incluye el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINES), paracetamol y/o opiáceos, con o sin medicación adyuvante. TECNOLOGÍA: La administración intratecal de opioides permite alcanzar los mismos niveles de analgesia usando dosis menores; la relación de las dosis de morfina requeridas para las vías oral-parenteral comparadas con las vías epidural-intratecal es de 300-100 a 10-1. Si bien al utilizar menores dosis, los efectos adversos dosis dependientes disminuyen, la administración intratecal trae aparejados eventos adversos específicos del dispositivo (malfuncionamiento, desplazamiento, rotura del catéter o la bomba) y de la vía de administración (meningitis química o infecciosa, alteraciones psiquiátricas, depresión respiratoria), lo que sumado a los altos costos hace que sea elegida sólo cuándo las otras vías han fallado. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura delas bombas de infusión intratecal de opioides para dolor crónico oncológico y no oncológico. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologias sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: ((intrathecalpump*[tiab] OR IntrathecalDrugDeliverySystem*[tiab]) AND (chronicpain[tiab] OR cancerpain[tiab] OR noncancerpain[tiab])). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos revisiones sistemáticas realizadas por la agencia de ETS de Ontario (Canadá), que evaluaron la eficacia del uso de bombas implantables de administración intratecal de opioides para el tratamiento del dolor crónico oncológico y no oncológico. Para ambas, se buscaron estudios publicados entre enero de 1994 y marzo de 2014, seleccionando aquellos que hubieran comparado a las bombas con tratamiento estândar (farmacológico y no farmacológico) con 12 meses de seguimiento como mínimo para el dolor no oncológico y de tres meses para el oncológico. CONCLUSIONES: Escasa evidencia de moderada calidad metodológica sugiere que el uso de opioides intratecales en pacientes con dolor oncológico se asocia a menor toxicidad debido al uso de dosis menores, con similar control del dolor que el tratamiento médico convencional com opioides. Escasa evidencia de baja calidad metodológica sugiere que con el uso de opioides intratecales se alcanzaría una mayor reducción del dolor que con el tratamiento médico en pacientes con dolor no oncológico. Tanto las guías de prácticas clínicas como las políticas de cobertura relevadas contemplan este tratamiento para pacientes con dolor intratable o toxicidad inaceptable que han fallado a las alternativas convencionales y que han mostrado buena respuesta a la prueba de administración intratecal de opioides.

Inhibidores de la angiogénesis (bevacizumab - ranibizumab) en glaucoma neovascular y neovascularización corneal / Angiogenesis inhibitors (bevacizumab - ranibizumab) in neovascular glaucoma and corneal neovascularization

CONTEXTO CLÍNICO: Se denomina glaucoma a un grupo de enfermedades oculares caracterizadas habitualmente por un daño en el nervio óptico, frecuentemente asociado a una presión intraocular (PIO) elevada. Constituye la segunda causa de ceguera en el mundo luego de las cataratas. Existen formas primarias idiopáticas y formas secundarias que pueden deberse a uveítis, trauma, terapia con glucocorticoides, o retinopatías vasoproliferativas. El glaucoma de ángulo abierto, se caracteriza por una pérdida progresiva del campo visual. Su prevalencia es inferior al 1% en los individuos menores de 55 años de edad y alcanza el 4% a los 80 años de edad. El diagnóstico se realiza habitualmente mediante la visualización del nervio óptico con el fondo de ojo para evaluar la neuropatía. También se recurre a estúdios funcionales como el campo visual computarizado. El glaucoma de ángulo estrecho ocurre en pacientes con cierta predisposición anatómica. Entre las causas secundarias se encuentran la proliferación vascular del iris, que puede observarse en retinopatías proliferativas como la retinopatía diabética, y que se denomina glaucoma neovascular (GNV). El tratamiento del glaucoma de ángulo abierto en primera instancia es de tipo farmacológico tópico, luego terapia fotodinámica (TFD) y por último cirugía, que puede consistir en uma técnica denominada trabeculectomía y tratamiento combinado con mitomicina c para evitar la cicatrización. TECNOLOGÍA: El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante que bloquea la interacción entre el VEGF-A y sus receptores (VEGF-1 y VEGF-2), inhibiendo la formación de nuevos vasos sanguíneos. Para el tratamiento del GNV, el bevacizumab se administra en forma intravítrea, y para el tratamiento de la NVC se administra en forma tópica, subconjuntival, o intraocular. La dosis para tratamiento de glaucoma neovascular es 1,25 mg administrado por inyección intravítrea una vez al mes. Ranibizumab es el fragmento Fab del mismo anticuerpo utilizado para crear bevacizumab, pero se une al VEGF-A con afinidad significativamente mayor. Al igual que el bevacizumab, inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos. Los efectos secundarios más comunes son la hemorragia conjuntival, dolor ocular, flotadores vítreos, aumento de la PIO e inflamación intraocular. Se recomienda una dosis de 0,5 mg administrada en forma intravítrea, una vez al mes para el tratamiento del glaucoma neovascular. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de Inhibidores de la angiogénesis (bevacizumab y ranibizumab) en GNV y la NVC. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologias sanitarias y financiadores de salud utilizando las siguientes estrategias: (Glaucoma, Neovascular[Mesh] OR Glaucom*[tiab]) AND (Bevacizumab[Mesh] OR Bevacizumab[tiab] OR Avastin[tiab] OR Ranibizumab[Mesh] OR RhuFab[tiab] OR Ranibizumab[tiab] OR Lucentis[tiab]). (Corneal Neovascularization[Mesh] OR Corneal Neovasculari*[tiab] OR Corneal Angiogenesis[tiab]) AND (Bevacizumab[Mesh] OR Bevacizumab[tiab] OR Avastin[tiab] OR Ranibizumab[Mesh] OR RhuFab[tiab] OR Ranibizumab[tiab] OR Lucentis[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: En relación al tratamiento del glaucoma neovascular se incluyeron dos RS, un ensayo clínico no aleatorizado, una serie de casos, una evaluación de tecnología sanitaria y dos políticas de cobertura. En relación al tratamiento de la neovascularización corneal se incluyeron una RS, un ECA, uma guía de práctica clínica y dos políticas de cobertura. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad muestra que el bevacizumab comparado con placebo podría tener cierta efectividad para reducir la presión intraocular en pacientes con glaucoma neovascular, aunque los datos son inciertos. Al compararlo con mitomicina c como adyuvante de la cirugía de trabeculectomía, no se observaron diferencias significativas en cuanto a la disminución de la presión intraocular. Evidencia de baja calidad indica que el ranibizumab no produciría cambios significativos en la presión intraocular al aplicarlo en pacientes con glaucoma neovascular. Las guías de práctica clínica relevadas consideran al bevacizumab como una opción entre otras como la terapia fotodinámica o la cirugía. No se encontraron guías que recomienden el uso de ranibizumab. Los financiadores estadounidenses relevados brindan cobertura del bevacizumab a pacientes con glaucoma neovascular. Sólo una de ellas brinda cobertura de ranibizumab para esta indicación. En cuanto al tratamiento de la neovascularización corneal, evidencia de muy baja calidad muestra que el bevacizumab podría reducir el área de neovascularización, aunque no necesariamente esto se traduciría en beneficios clínicos concretos, y no demostró ser superior a otras alternativas terapéuticas como la terapia fotodinámica. No se encontraron estudios que comparasen ranibizumab con los tratamientos habituales. Por estos motivos las guías de práctica clínica no suelen considerarlo como una alternativa y los financiadores de salud estadounidenses relevados no prestan cobertura por considerar estos tratamientos como experimentales.

Agentes biológicos y tofacitinib en artritis reumatoidea / Biological agents and tofacitinib in rheumatoid arthritis

CONTEXTO CLÍNICO: La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad reumática crónica de etiología desconocida caracterizada por inflamación poliarticular y simétrica de pequeñas y grandes articulaciones, con posible compromiso sistémico. En nuestro país la prevalencia oscila entre 0,94 a 1,97 cada 1.000 personas. La tasa de incidencia estimada es de 18,5 casos cada 100.000 personas-año siendo mayor en mujeres (25,2; IC 95%: 22,4 - 28,0) que en hombres (8,8; IC 95%: 6,8 - 10,8). La AR tiene un curso lentamente progresivo que provoca destrucción articular, discapacidad y aumento de la mortalidad, siendo objetivos fundamentales el diagnóstico e inicio temprano del tratamiento, para lograr la remisión o al menos disminuir su actividad.4 El tratamiento se basa en el uso de drogas modificadoras de la enfermedad (DMAR); utilizándose inicialmente las convencionales (DMARc), entre las que se destaca el metotrexate (MTX). En los casos de respuesta inadecuada al primer y/o segundo tratamiento instaurado, existen otras opciones terapéuticas, como diferentes agentes biológicos y el tofacitinib. LA TECNOLOGÍA: El adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab pegol y golimumab son terapias biológicas que inhiben al factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF), un mediador proinflamatorio que es en parte responsable del daño articular en la AR. El infliximab se administra en forma endovenosa, en semana cero, dos, seis y luego cada ocho semanas; la dosis inicial es 3 mg/kg. Los otros cuatro anti-TNF se administran en forma subcutánea: adalimumab 40 mg cada dos semanas; etanercept 50 mg por semana; certolizumab pegol 400 mg semana cero, semana dos y cuatro y luego 200 mg cada 15 días o 400 mg por mes; golimumab 50 mg por mes. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de diferentes agentes biológicos (adalimumab, abatacept, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab, tocilizumab) y tofacitinib para el tratamiento de la artritis reumatoidea. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Therapy/Broad[filter]) AND (biological disease modifying antirheumatic drugs OR tofacitinib AND rheumatoid arthritis). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. Se realizó un esfuerzo adicional para identificar aquellos estudios que priorizaran la inclusión de pacientes mayores de 65 años. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron tres RS, diez guías de práctica clínica, tres ETS, cinco informes de políticas de cobertura. Una RS con meta-análisis de la Colaboración Cochrane publicada en 2016, (79 ECAs; n=32.874 pacientes) mostró que los agentes biológicos asociados a MTX u otros DMARc producen una mejoría en los signos y los síntomas de la enfermedad significativamente superior respecto al comparador (generalmente MTX) según los criterios de respuesta del Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR, su sigla del inglés American College of Rheumatology, más detalle en el Anexo I), observándose una mayor probabilidad de lograr una respuesta ACR 50 (RR 2,71; IC 95%: 2,36 - 3,10). La probabilidad de alcanzar una respuesta ACR 50 de los diferentes agentes anti-TNF (OR 3,23; IC 95%: 2,75 ­ 3,79), otros agente biológicos no anti-TNF (OR 2,99; IC 95%: 2,36 ­ 3,74) y el tofacitinib combinados con MTX fue siempre superior al comparador (OR 3,75; IC 95%: 2,35 ­ 5,43). Basados en comparaciones directas, el uso de agentes biológicos combinado con MTX u otros DMARc, también se asoció con un incremento en la proporción de pacientes que lograron la remisión de la enfermedad. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab, golimumab, abatacept, tocilizumab, rituximab y tofacitinib, son efectivos para controlar la actividad de la artritis reumatoidea y mejorar la función física en aquellos pacientes con enfermedad activa y respuesta inadecuada o intolerancia a drogas modificadoras convencionales. No existe clara evidencia de que una droga sea superior a otra. La mayoría de las guías de práctica clínica recomiendan su indicación en pacientes con enfermedad activa moderada a severa, con falla o intolerancia a una o más drogas convencionales y, para algunas de ellas, ante respuesta inadecuada a un primer agente biológico. Los agentes financiadores de salud relevados prestan cobertura a todas o a la mayoría de estas terapias en estos grupos de pacientes.

Agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 para el tratamiento de la diabetes / Glucagon-1-like peptide receptor agonists for the treatment of diabetes

CONTEXTO CLÍNICO: En Argentina, la prevalencia global de diabetes mellitus (DM) y/o hiperglucemia en mayores de 18 años es 9,8% (IC 95%: 9,1 - 10,4), atribuyéndosele aproximadamente el 5% de las defunciones anuales. El abordaje terapéutico de la enfermedad incluye estrategias farmacológicas y no farmacológicas. Los pacientes con DM tipo 1 (DMT1) requieren la inyección diaria de insulina desde el momento del diagnóstico. En pacientes con DM tipo 2 (DMT2) el primer escalón consiste en iniciar tratamiento con metformina, asociada a dieta y ejercicio. En aquellos pacientes que no logran un control adecuado, el siguiente escalón consiste en añadir un segundo fármaco oral, siendo de elección las sulfonilureas. En aquellos pacientes que no logran alcanzar los objetivos de glucemia a pesar del tratamiento con doble terapia, el tercer escalón consiste en iniciar insulinoterapia, o en caso de problemas para la insulinización, se considera apropiado añadir un tercer fármaco de uso oral. Se postula el uso de agonistas del péptido similar al glucagón de tipo 1 (arGLP-1) para el tratamiento de los pacientes con DMT2. LA TECNOLOGÍA: Los arGLP-1 constituyen un grupo farmacológico conocidos como incretín-miméticos. Los mismos se unen y activan el receptor sobre las células beta del páncreas estimulando la secreción de la insulina y disminuyendo la de glucagón. En Argentina, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología (ANMAT) autorizó la comercialización de tres arGLP-1: exenatida, lixisenatida, y liraglutida. Todos han sido aprobados para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de DMT2 que no han alcanzado un control glucémico adecuado con el uso de hipoglucemiantes orales y/o insulina basal junto con la dieta y el ejercicio. La vía de administración es subcutánea, difiriendo en el intervalo de administración (exenatida dos veces por día, lixisenatida y liraglutida una vez por día). Otros tres arGLP-1: exenatida de liberación prolongada, albiglutida y dulaglutida se encuentran autorizados en los Estados Unidos y Europa. Semaglutida y taspoglutida aún no están autorizados. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de los arGLP-1 (exenatida, lixisenatida, y liraglutida) en el tratamiento de la diabetes mellitus. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline. y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. En PubMed se utilizó el filtro metodológico terapéutico, y la estrategia de búsqueda incluyó el nombre genérico de la tecnología a evaluar y de la indicación para la que se solicitó la evaluación. En CRD (University of York - Centre for Reviews and Dissemination) la estrategia de búsqueda incluyó solamente al nombre genérico de la tecnología. En Tripdatabase, en los sitios web de financiadores de salud y en los buscadores genéricos de internet se buscó con el nombre de la tecnología. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. Se realizó un esfuerzo adicional para identificar aquellos estudios que priorizaran la inclusión de pacientes mayores de 65 años. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron siete RS, dos ECAs, nueve GPC, y siete informes de políticas de cobertura en relación al uso de los arGLP-1 (exenatida, lixisenatida, y liraglutida) en el tratamiento de la diabetes mellitus. Un meta-análisis de comparaciones indirectas (38 estudios, n= 34.685) y cuatro RS que evaluaron el uso de liraglutida (nueve ECAs, n=4.657), lixisenatida (14 ECAs, n=6.156), y exenatida (una RS de 17 ECAs, n=2.924; otra RS de seis ECAs, n= 2.135) informaron que su utilización en el tratamiento de pacientes con DMT2 que no lograron alcanzar los objetivos terapéuticos con tratamiento habitual se asoció a un mayor descenso en los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c), glucemia en ayunas y peso corporal, y a una mayor probabilidad de alcanzar un valor de HbA1c menor a 7% en comparación con el uso de placebo. La reducción de la HbA1c y la glucemia en ayunas no fueron estadísticamente significativas al comparar liraglutida con glimepirida, y exenatida versus sulfonilureas o insulina. Tampoco se encontraron diferencias significativas al comparar la probabilidad de alcanzar un valor de HbA1c menor a 7% de cualquiera de ellas con metformina, insulina, sulfonilureas o tiazolidinedionas. El uso de cada una de ellas se asoció a un incremento en el riesgo de efectos adversos gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarrea e hipoglucemia) y la probabilidad de abandonar el tratamiento. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad muestra que la adición de liraglutida al régimen de tratamiento habitual en pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 con enfermedad vascular y HbA1c mayor a 7%, disminuiría la mortalidad global y de origen cardiovascular. En pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, evidencia de alta calidad también muestra que la incorporación de liraglutida u otros agonistas del receptor de GLP-1 a un esquema de metformina (2o escalón), sulfonilureas (3o escalón) y medidas higiénico-dietéticas disminuiría la concentración de HbA1c en aproximadamente entre 0,4 y 1% sin impacto en la mortalidad al compararlo con placebo. La utilización de este grupo de drogas trae aparejado un incremento en el número de efectos adversos a nivel intestinal, como nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, y en la tasa de abandono. En este contexto, las guías de práctica clínica los recomiendan dentro de las alternativas de tratamiento a partir del 3o escalón en aquellos pacientes adherentes que no han podido alcanzar los objetivos terapéuticos, o en líneas anteriores en aquellos que sean intolerantes o presenten contraindicaciones para el uso de metformina o sulfonilureas.

Eculizumab en hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome urémico hemolítico atípico / Eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and syndrome uremic hemolytic uremic

CONTEXTO CLÍNICO: La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad no maligna que produce expansión clonal de las células madre hematopoyéticas que conlleva a una alteración de la vía alterna del complemento dependiente del componente C5 produciendo hemolisis intravascular. Es una enfermedad sistémica cuyas complicaciones principales son la hipertensión pulmonar e insuficiencia renal. El tratamiento habitual es sintomático. Su incidencia se estima de 1,3 nuevos casos por un millón de individuos por año. El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una enfermedad que se manifiesta con microangiopatía trombótica, anemia, trombocitopenia y falla renal aguda simultáneas producido en el 90 % de los casos por Escherichia coli enteroinvasiva (SHU STEC, su sigla del inglés Haemolytic uraemic syndrome Shiga toxin producing Escherichia coli.). La forma no asociada a diarrea se define como síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa) producido por mutaciones en la vía alterna del complemento. Esta es una enfermedad sumamente rara, se estima una prevalencia de 3,3 pacientes por millón de habitantes. Entre un nueve a quince por ciento de los pacientes mueren después del primer año y hasta un 33% de los pacientes con SUHa progresan a enfermedad renal crónica (ERC) estadio 5 a causa del daño vascular microangiopático. El tratamiento con plasmaferesis (PF) con o sin intercambio plasmático fue la única alternativa terapéutica para esta enfermedad pero con tasas muy altas de progresión a ERC y mortalidad (60-80%). La tasa de recurrencia del SUHa en los pacientes que recibieron trasplante renal es mayor al 50 %. El eculizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano que fue desarrollado para el tratamiento de la HPN, postulándose que su uso reduciría la mortalidad y los requerimientos transfusionales. Asimismo se postula su uso para el tratamiento de las microangiopatías trombóticas asociadas a alteraciones del complemento en los pacientes con SUHa. Por último, se examinará su potencial utilidad como estrategia para prevenir la recurrencia de SUHa luego del transplante. TECNOLOGÍA: El ecuzilumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano que se une al componente C5 del complemento. Se une con alta afinidad a esta proteína inhibiendo la hemolisis intravascular y procesos inflamatorios asociados a la activación de la vía alterna del complemento. No actúa sobre el componente del complemento C3. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de eculizumab para el tratamiento de la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna y el Síndrome Urémico Hemolítico Atípico y para la prevención de recurrencias de SUHa en pacientes que van a recibir transplante renal. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: ("eculizumab" [Supplementary Concept] OR "eculizumab"[All Fields] OR soliris). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos RS, un estudio de casos y controles, seis GPC, seis ETS, siete políticas de cobertura sobre el tratamiento con eculizumab para HPN y SUHa. En relación a su uso como estrategia preventiva de recurrencia de SUHa en pacientes que van a ser sometidos a transplante renal, sólo se identificaron recomendaciones de consenso y reportes de casos aislados. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que el eculizumab disminuye la necesidad de transfusiones en los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna; al ser utilizado para el tratamiento del síndrome urémico hemolítico atípico normaliza los niveles plaquetarios y mejora la función renal reduciendo los requerimientos dialíticos. No se encontró evidencia de buena calidad que mostrara beneficios en la sobrevida. La evidencia sobre efectividad para prevención de recurrencias en pacientes con síndrome urémico hemolítico que serán sometidos a transplante renal es muy escasa por lo que no se puede arribar a conclusiones para esta indicación. Los consensos de expertos identificados lo recomiendan en todas las indicaciones. Los financiadores de salud estadounidenses y los sistemas de salud australiano, británico, canadiense y francés prestan cobertura para el tratamiento del síndrome urémico hemolítico atípico y para hemoglobinuria paroxística nocturna cuando los pacientes cumplen con los criterios establecidos. Estos financiadores no mencionan el uso de eculizumab para prevención de recurrencias. Los financiadores de salud latinoamericanos no prestan cobertura, siendo el alto costo la limitante principal para su indicación. De cubrirse, es de destacar que no existen criterios en lo que respecta a la duración del tratamiento.

Raltegravir para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana / Raltegravir for the treatment of human immunodeficiency virus infection

INTRODUCIÓN: La epidemia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) surgió alrededor de 1980 y ha afectado a millones de personas. La fase más avanzada de esta infección se denomina síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la cual se manifiesta por la aparición de ciertos tipos de infecciones oportunistas y cánceres vinculados con el VIH. TECNOLOGÍA: Raltegravir es un inhibidor de la integrasa que se metaboliza a través de la glucuronidación y no tiene efecto en el citocromo 3A4. El riesgo de generar resistencia es menor cuando se administra con otros agentes activos; cuando ocurre está asociada a mutaciones en varios sitios potenciales, más comúnmente Q148R o N155H. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de raltegravir en diferentes poblaciones con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Raltegravir[Supplementary Concept] OR Raltegravir[tiab] OR MK 0518[tiab] OR MK0518[tiab] OR Isentress[tiab]) AND (HIV[Mesh] OR Immunodeficiency Virus[tiab] OR Acquired Immune Deficiency[tiab] OR AIDS Virus[tiab] OR HIV[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron tres ECAs, un estudio observacional, diez GPC, y siete políticas de cobertura. Estudios clínicos: Steigbigel y colaboradores publicaron en 2008, los resultados combinados de dos ECAs fase III, que incluyeron pacientes experimentados (699 en total), con niveles de RNA VIH-1 mayores a 1000 copias/ mm3 y resistencia documentada a al menos una droga de cada una de las siguientes clases: inhibidores de la transcriptasa reversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa, inhibidores de la proteasa. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir raltegravir versus placebo sumados a la TARV previa. El objetivo primario fue lograr un recuento menor a 50 copias/ml de ARN VHI-1. A la semana 16 se observó un 61,8% de pacientes del grupo raltegravir versus 34,7% en la rama placebo, que alcanzó el objetivo primario, con similares tasas de eventos adversos. En la semana 156 (aproximadamente 3 años), 51% versus 22% de los pacientes, alcanzó dicho objetivo. Luego de la semana 156 todos los pacientes recibieron la droga en forma abierta hasta la semana 240 (aproximadamente 4 años y medio), encontrándose un 6% de falla al tratamiento. Guías de práctica clínica y recomendaciones de sociedades científicas: El Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral 2014-2015, sustenta la indicación de raltegravir como una opción dentro del triple esquema de tratamiento de inicio de TARV, especialmente en combinación con tenofovir + emtricitabina o lamivudina ((grado de recomendación/ nivel de evidencia (apéndice 1): AI)). Dependiendo del perfil de resistencia y tolerancia al esquema previo, se le considera como una opción dentro del esquema que se sugiere administrar a los pacientes con antecedentes de falla a uno o varios tratamientos previos (AI/ AII). Políticas de cobertura: Las políticas de cobertura relevadas, de seis financiadores privados de salud en EE.UU. (Aetna, Cigna, BlueCross and BlueShield of Illinois, BlueCross and BlueShield of Carolina, Texas department of State Health Services, Health Alliance) lo cubren. Esta tecnología tiene recupero por el Sistema Único de Reintegro de la Superintendencia de Servicios de Salud de Argentina, en caso de falla previa a múltiples tratamientos y con resultados de test de resistencia disponibles. Costos: El costo aproximado de venta al público para un mes de tratamiento, en dosis de 800 mg/día, es de ARS 22.500 (pesos argentinos, julio 2015), equivalente a aproximadamente USD 2.700 (dólares estadounidenses, julio 2015). CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad metodológica mostró que raltegravir es eficaz para el tratamiento de pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana, tanto en pacientes vírgenes como con falla a tratamientos previos. La mayoría de las guías de práctica clínica lo consideran como una opción válida tanto en adultos como en niños, así como en pacientes con co-infección con hepatitis C y tras una exposición a fuentes potenciales de contagio. Algunas de ellas mencionan a los costos como una potencial limitación para su utilización. Las recomendaciones y políticas de cobertura relevadas consideran su uso, aunque la Organización Mundial de la Salud restringe su uso a los casos de falla a tratamientos previos.

Bombas de infusión de insulina en pacientes diabéticos / Insulin infusion pumps for diabetic patients

INTRODUCCIÓN: La prevalencia de diabetes mellitus (DM) está estimada en el 7% de la población mundial. En Argentina, según la Encuesta Nacional de Factores de Riesgo del 2013, la prevalencia de glucemia elevada/diabetes es del 9,8%. El adecuado manejo de la diabetes implica un control estricto de la glucemia el cual se asocia a mejores resultados clínicos y menos complicaciones crónicas. Muchos pacientes requieren múltiples dosis de insulina para lograrlo, presentando como complicación más frecuente hipoglucemias severas y/o nocturnas. Se postula a las bombas de insulina (BI) como alternativa terapéutica que permitiría un uso más fisiológico de la insulina evitando inyecciones múltiples y reduciendo complicaciones. TECNOLOGÍA: Las BI son dispositivos que controlan la cantidad y el ritmo del suministro de insulina. Se las programa para liberar una dosis basal de insulina y adicionalmente permiten que el paciente realice ajustes en la dosis ante cambios en los horarios de sueño, actividad física o comorbilidades. Adicionalmente, pueden incluir un monitor para controlar los niveles de glucemia (que permite emitir alertas), así como un sistema de suspensión automática del suministro de insulina. El páncreas artificial es un tipo de BI aún en fase de desarrollo que regula continua y automáticamente la dosis de insulina, sin requerir la intervención del paciente. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de BI en pacientes diabéticos. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se incluyeron cinco meta-análisis que comparaban BI vs múltiples dosis de insulina (tres sobre pacientes con diabetes tipo I y tipo II, tres que incluían solo pacientes con diabetes tipo I, otra solo con pacientes con diabetes tipo II y una en mujeres embarazadas con diabetes tipo I). Adicionalmente, se encontraron siete ECAs no incluidos en las RS: uno comparaba BI con múltiples dosis de insulina; dos, de BI con o sin sensor de monitoreo de glucosa; dos que comparaban BI con suspensión automática de insulina con múltiples dosis de insulina y finalmente dos comparando páncreas artificial con BI. Se incluyeron dos ETS, siete guías de práctica clínica y catorce políticas de cobertura. Los ocho meta-análisis incluyeron entre 85 y 975 pacientes (9 a 41 ECAs). Evaluaron la disminución de niveles de hemoglobina glicosilada y las tasas de hipoglucemias. Los tiempos de seguimiento fueron entre seis meses a un año. Con respecto a la disminución de los niveles de hemoglobina glicosilada los meta-análisis que analizaron en conjunto a adultos y niños insulinopenicos mostraron una disminución no estadísticamente significativa a favor de las BI (rango de disminución: -0,24 a - 0,14%; p: NS). Un meta-análisis que realizó un análisis de subgrupo en niños (<16 años) seguidos hasta por cuatro años, mostró una diferencia estimada en -0,3% (IC95%: -0,4 a -0,1; p=0,001) a favor de BI. El meta-análisis que evaluó las BI en diabéticos tipo II que incluyó pacientes mayores de 60 años, no mostró diferencia en la reducción de niveles de hemoglobina glicosilada con el uso de BI(-0,16%; IC95%:-0,42a -0,09). Otro meta-análisis tampoco halló diferencias estadísticamente significativas en las mujeres embarazadas con antecedentes de DM tipo I. En dos meta-análisis se comparó adicionalmente a las BI con sensor de glucemia con múltiples dosis de insulina y automonitoreo de glucemia; ambos mostraron una leve reducción de la hemoglobina glicosilada (diferencia: -0,68; IC95%: -0,81 a -0,54) a favor de las BI con sensor a los seis meses, sin diferencia en episodios de hipoglucemia. En la evaluación de disminución de episodios de hipoglucemia severa ninguna RS encontró diferencias estadísticamente significativas en niños, adultos o embarazadas. Los ECAs que compraron a las BI con sensor de glucemia con las BI sin sensor, no encontraron diferencias significativas en tasas de hipoglucemia. Los ECA que compararon a las BI con suspensión automática de insulina con las que no la poseen, mostraron una reducción significativa en las tasas de hipoglucemias severas y nocturnas (1,5; DS 1,0 vs 2,2; DS: 1,3 paciente/semana). Las GPC y los financiadores de salud coinciden en que las BI están indicadas en niños y adultos con DM tipo I que han fallado al uso de esquemas de múltiples dosis de insulina para lograr niveles adecuados de hemoglobina glicosilada y que presentan hipoglucemias sintomáticas o complicaciones crónicas. Las BI no están recomendadas para pacientes con DM tipo II. En Argentina las BI están incluidas en el Programa Médico Obligatorio y son pasibles de reintegro a través del Sistema Único de Reintegro de la Superintendencia de Servicios de Salud. Con respecto al uso de BI con sensor de glucemia tanto las GPC y políticas de cobertura sugieren que para la adición de dichos monitores se debe cumplir con recomendaciones específicas. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad no ha podido demostrar, en forma general, que el uso de bombas de insulina pueda mejorar el control glucémico o reducir las hipoglucemias en comparación con tratamientos de múltiples dosis de insulina en pacientes con diabetes mellitus tipo I o II en niños, adulto y mujeres embarazadas. En la comparación entre los distintos tipos bombas, las que poseen sensores de monitoreo de glucemia mostraron en algunos estudios mejorar el control de la hemoglobina glicosilada pero sin disminuirla cantidad de episodios de hipoglucemia. Las bombas de suspensión automática podrían reducir los episodios de hipoglucemia severa y las nocturnas. A pesar de que la evidencia no ha terminado de aclararla relevancia clínica de su uso, las bombas de insulina suelen estar recomendadas por las GPC y cubiertas por los financiadores de salud en pacientes diabéticos seleccionados con dificultades para lograr un control adecuado. La elección del tipo de bomba dependerá del tipo de problema que presente el paciente (mal control glucémico y de los niveles de hemoglobina glicosilada y/o hipoglucemias severas).(AU)

INTRODUCTION: The prevalence of Diabetes Mellitus (DM) is estimated to be 7% of the worldwide population. In Argentina, based on the 2013 National Risk Factors Survey, the prevalence of high glucose/diabetes is 9.8%. Proper diabetes management involves strict glucose control, which is associated with better clinical results and less chronic complications. Many patients need several insulin doses to achieve it, presenting severe and/or nocturnal episodes of hypoglycemia as the most common complication. Insulin pumps (IP) are proposed as a therapeutic alternative that would allow a more physiological use of insulin, thus avoiding multiple injections and reducing complications. TECHNOLOGY: IPs are devices used to control the amount and rate of insulin administration. They are programmed so that they release a baseline insulin dose and additionally allow the patient to perform dose adjustments when there are changes in the sleeping hours, physical activities and comorbidities. In addition, they may include a monitor to control glucose levels (they may issue alerts), as well as an automatic insulin discontinuation system. The artificial pancreas is a closed loop insulin pump, under development, which continuously and automatically regulates the insulin dose, without requiring the patient's intervention. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage related aspects regarding the use of IP in patients with diabetes. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SRs); controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessment (HTA) documents and economic evaluations; clinical practice guidelines (CPGs) and coverage policies of other health systems when available. RESULTS: Five meta-analysis were included comparing IP vs. several insulin doses (three on patients with type I and type II diabetes, three including only patients with type I diabetes, another one with patients with type II diabetes and one in pregnant women with type I diabetes). Additionally, seven RCTs were found not included in the SR: one compared IP with several insulin doses; two, IP with or without glucose monitoring sensor; two comparing IP with automatic insulin discontinuation with several insulin doses and lastly two comparing artificial pancreas with IP. Two HTA documents, seven clinical practice guidelines and fourteen coverage policies were included. The eight meta-analyses included between 85 and 975 patients (9 to 41 RCTs). They evaluated the decrease in glycosylated hemoglobin levels and the rate of hypoglycemia episodes. Follow-up times ranged from six months to one year. Regarding the decrease in glycosylated hemoglobin levels, the meta-analyses that assessed insulin-dependent adults and children together, showed a non-statistically significant decrease favoring the IPs (decrease range: -0.24 to ­ 0.14%; p: NS). One meta-analysis that carried out an analysis in a subgroup of children (<16 years) followed for up to four years, showed an estimated difference of -0.3% (95%CI: -0.4 to -0.1; p=0.001) favoring the IP. The meta-analysis evaluating IPs in type II diabetic patients, enrolling patients over 60 years old, did not show differences in the glycosylated hemoglobin decrease with the use of IP (-0.16%; 95%CI:-0.42 to -0.09). Another meta-analysis did not show statistically significant differences in pregnant women with a history of type I DM either. In two meta-analyses, IP was additionally compared with the glucose sensor with several insulin doses and glucose self-monitoring; both showed a slight decrease in glycosylated hemoglobin (difference: -0.68; 95%CI: -0.81 to -0.54), favoring the IP with sensor at six months, with no difference in hypoglycemia episodes. When evaluating the decrease in severe hypoglycemia episodes, no SR found statistically significant differences among children, adults or pregnant women. The RCTs comparing the IP with glucose sensor vs. IP without sensor, did not find statistically significant differences in the rates of hypoglycemia episodes. The RCTs comparing IPs with automatic insulin discontinuation vs. those with non-automatic discontinuation, showed a significant decrease in the rate of severe and nocturnal hypoglycemia episodes (1.5; SD 1.0 vs. 2.2; SD: 1.3 patient/week). CPGs and the health sponsors agree that IPs are indicated for children and adults with type I DM who have failed with several insulin dose regimens in achieving proper glycosylated hemoglobin levels and who present symptomatic hypoglycemia episodes or chronic complications. IPs are not recommended for patients with type II DM. In Argentina, IPs are included in the Mandatory Medical Program and may be reimbursed through the Healthcare Service Superintendence's Unique Reimbursement System. Regarding the use of IP with glucose sensor, both the CPGs and the health coverage policies suggest that in order to add those monitoring systems, specific recommendations should be met. CONCLUSIONS: In general, moderate quality evidence could not demonstrate that the use of insulin pumps may improve glucose control or reduce hypoglycemia episodes compared with multiple dose treatments in patients with type I or II diabetes mellitus in children, adults and pregnant women. When comparing the different types of pumps, some studies showed that those wiht have glucose monitoring sensors improve glycosylated hemoglobin control, but the number of hypoglycemia episodes do not decrease. The automatic discontinuation pumps might reduce severe and nocturnal hypoglycemia episodes. In spite of the fact the evidence could not clarify the clinical relevance of their use; insulin pumps are usually recommended by CPGs and covered by health sponsors for specific diabetic patients with difficulties in achieving an adequate control. Choosing the type of pump would depend on the kind of problem the patient has (poor glucose and glycosylated hemoglobin control and/or severe hypoglycemia episodes).(AU)

Insulina degludec para el tratamiento de la diabetes mellitus / Insulin degludec for the treatment of Diabetes Mellitus

CONTEXTO CLÍNICO: La Diabetes Mellitus (DM) es una enfermedad metabólica crónica caracterizada por hiperglucemia. Se asocia con una morbimortalidad importante y algunas de sus complicaciones a largo plazo son: retinopatía, nefropatía, neuropatía y enfermedades cardiovasculares. Se clasifica en DM tipo 1 (DM1), en la que existe una deficiencia absoluta en la secreción de insulina y en DM tipo 2 (DM2) en la cual la hiperglucemia es el resultado de la resistencia a la insulina, pudiendo existir cierto grado de deficiencia relativa de la misma. TECNOLOGÍA: La insulina degludec es una insulina basal de última generación con acción ultra-prolongada y estable, que ha sido formulada para formar complejos multihexámeros solubles que después de la inyección subcutánea producen depósitos de monómeros que son absorbidos lentamente por la circulación sanguínea. Este mecanismo resulta en un perfil farmacocinético y farmacodinámico plano y estable. La vida media es de aproximadamente 25 horas y la duración de la acción de alrededor de 40 horas, lo que permite su administración una sola vez al día, incluso a intervalos variables.1, 4 Fue aprobada por EMA y ANMAT en lapiceras pre-llenadas de 100 y 200 unidades/ml. Actualmente, en la Argentina sólo se encuentra disponible la presentación de 100 unidades/ml. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de insulina degludec para el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y Diabetes Mellitus tipo 2. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia:(("insulin degludec"[Supplementary Concept] OR "insulin degludec"[All Fields]) AND versus[All Fields] AND ("glargine"[Supplementary Concept] OR "glargine"[All Fields] OR "insulin glargine"[All Fields])) OR (versus[All Fields] AND ("insulin detemir"[Supplementary Concept] OR "insulin detemir"[All Fields])). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas (EE), guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. RESULTADOS: Se encontraron dos RS, tres ETS y una política de cobertura. Vora y colaboradores publicaron en el 2014 un meta-análisis financiado por el fabricante, que incluyó siete ECAs (4576 pacientes) y que comparó a la insulina degludec con insulina glargina, ambos administrados una sola vez al día, con un rango de duración de los estudios entre 26 y 52 semanas. Dos de los estudios incluían una rama de régimen de administración flexible de degludec, excluyéndose este subgrupo de pacientes del meta- análisis. El objetivo primario fue evaluar la diferencia en el control de los valores de hemoglobina glicosilada (HbA1c); siendo objetivos secundarios la diferencia en el número de episodios de hipoglucemia, la glucemia basal y la dosis requerida de insulina. Respecto a los episodios de hipoglucemia, se analizaron en tres categorías: nocturna no severa, diurna no severa y severa. Todos los estudios incluidos eran ensayos aleatorizados, basados en la estrategia de tratamiento guiada al objetivo, de grupos paralelos, abiertos, de no inferioridad. La estrategia guiada al objetivo consiste en obtener valores de auto monitoreo de glucosa menores a 90 mg/dL promedio en tres días consecutivos. Se analizaron tres categorías de ECAs: pacientes con DM1 tratados previamente con cualquier régimen de insulina en bolo-basal (DM1 B/B), DM2 vírgenes de tratamiento con insulina y sujetos con DM2 que recibieron previamente terapia en bolo-basal (DM2 B/B). Se encontraron resultados similares en los cambios porcentuales de HbA1c en ambos grupos, con una diferencia entre degludec menos glargina (diferencia de deltas) de 0,06% (IC95%: de -0,04 a 0,15%); 0,08% (IC95%: de -0,01 a 0,16%); y 0,08% (IC95%: de -0,05 a 0,21%) respectivamente en cada grupo. Por otro lado, la reducción en los valores de glucemia en ayunas fue significativamente mayor en los pacientes con DM1 B/B tratados con insulina degludec vs. glargina (diferencia de deltas: -10,81 mg/dl; IC 95%: -20,36; -1,8) y en aquellos con DM2 vírgenes de tratamiento con insulina (-6,13 mg/ dl; IC 95%: -9,73; -2,7). CONCLUSIONES: Existe evidencia de alta calidad que muestra que, comparada con la insulina glargina, la insulina degludec tiene una eficacia similar en el control de la HbA1c, y en algunos grupos de pacientes reduce levemente la frecuencia de hipoglucemias. No existen estudios que evalúen su efectividad en términos de complicaciones micro y macro vasculares, ni su seguridad a largo plazo. Tampoco hay evidencia acerca de la eficacia de la misma en sujetos que, por difícil manejo de la enfermedad, serían candidatos a recibir tratamiento con bomba de insulina.

Tocilizumab para el tratamiento de la artritis reumatoidea / Tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis

INTRODUCCIÓN: La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad crónica, más frecuente en mujeres, caracterizada por inflamación poliarticular y simétrica, con posible compromiso sistémico. La prevalencia en Argentina es de 2 por 1000 habitantes. Es causa de discapacidad laboral y aumento significativo de la mortalidad. Para su tratamiento, se utilizan diferentes fármacos tradicionales denominados drogas modificadoras de la AR (DMAR), siendo el metotrexate el de primera elección. En los casos de respuesta inadecuada o intolerancia a estos medicamentos, se recomienda el tratamiento con agentes biológicos, incluyendo a los inhibidores del TNF alfa (anti TNF), u otros agentes biológicos como el tocilizumab. TECNOLOGÍA: El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, inhibidor del receptor de la interleuquina 6 (IL- 6). Fue aprobado por FDA, EMA y ANMAT para el tratamiento de la AR de moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a una o más DMAR convencionales o a anti TNF. Se administra en forma endovenosa en dosis de 8 mg/kg/mes. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de tocilizumab en pacientes con AR. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas DARE, NHS EED, MEDLINE, en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas (EE), guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron en el reporte un meta-análisis directo y dos indirectos, un ECA, tres GPC, dos ETS y doce políticas de cobertura. Se describen los resultados principales. Tocilizumab comparado con DMARs: Un meta-análisis directo publicado en el 2013 (incluyó quince ECAs que comparaban tocilizumab con algún DMAR, incluyendo un total de más de 5.500 pacientes) demostró la eficacia de tocilizumab en pacientes vírgenes de DMAR, con falla previa a DMAR o a anti TNF, encontrándose una respuesta ACR (índice compuesto que evalúa la mejoría de la actividad de la enfermedad con respecto al nivel basal) 20, 50 y 70 a la semana 24, significativamente superior en los pacientes tratados con tocilizumab que en los grupos controles, así como una diferencia significativa en la reducción de la progresión radiológica a favor del mismo. Tres de los estudios evaluaban la monoterapia (tocilizumab vs. DMAR) y en el resto, se comparó tocilizumab con una DMAR (usualmente metotrexate) versus DMAR sólo. Tocilizumab comparado con otros agentes biológicos: El único ECA publicado comparó monoterapia con tocilizumab versus adalimumab (325 pacientes) en sujetos en los que fuese inapropiado continuar tratamiento con metotrexate. Mostró una reducción significativamente superior del DAS 28 (índice compuesto para evaluar la respuesta clínica) en la rama de tocilizumab. Un meta-análisis indirecto, del 2012 (más de 16.000 pacientes), analizó la eficacia de diferentes agentes biológicos combinados con DMAR en pacientes con falla a DMAR convencionales, no encontrando diferencias significativas en las respuestas ACR 20, 50 y 70 entre etanercept y tocilizumab. Otro meta análisis indirecto publicado en el mismo año (1.873 pacientes) encontró respuestas similares en ACR 20, 50 y 70 entre tocilizumab y otros agentes biológicos, en sujetos con falla a anti TNF. Las GPC europeas y las argentinas de 2013, consideran adecuado el uso de terapias biológicas, entre las que se encuentra el tocilizumab como alternativa, en pacientes con falla o intolerancia a un tratamiento previo con DMARs o anti TNF. Las guías europeas también lo recomiendan como opción ante falla a agentes biológicos diferentes a anti TNF. Las GPC estadounidenses (2012) recomiendan la indicación de agentes anti TNF en los pacientes con respuesta inadecuada a DMARs; en los casos de falla a esta segunda línea de tratamiento se recomienda cambiar de terapia biológica, siendo una de las opciones el tocilizumab.Una ETS del Reino Unido, de 2012, que utiliza una evaluación económica, considera la indicación de tocilizumab como una alternativa más a otros agentes biológicos ante falla a DMARs, así como ante respuesta inadecuada a anti TNF y contraindicación a rituxumab. Una ETS estadounidense del mismo año afirma que no hay evidencia suficiente que avale la superioridad de un agente biológico sobre otro. Respecto de las políticas de cobertura, ocho financiadores de Estados Unidos cubren tocilizumab sólo en casos de falla al tratamiento con agentes anti TNF, mientras que cuatro también lo contemplan en caso de falla a DMARs. CONCLUSIONES: Existe evidencia de alta calidad metodológica acerca de la eficacia del tratamiento con tocilizumab en pacientes con AR moderada a severa; sin embargo, no existe evidencia adecuada acerca de la eficacia comparativa con otros agentes biológicos. Un único estudio comparativo mostró que en pacientes que no pueden recibir metotrexate, tocilizumab es clínica y estadísticamente más eficaz como monoterapia comparado con adalimumab monoterapia; sin embargo, no existen otros ECAs que hayan evaluado su efectividad respecto a otros agentes biológicos y estudios basados en comparaciones indirectas sugieren que es similar a etanercept. Algunas guías internacionales contemplan su uso como una alternativa más en caso de respuesta inadecuada a DMARs, otras guías sólo ante falla a anti TNF u otros agentes biológicos. Ante esta situación la decisión de cobertura dependerá del costo relativo del tocilizumab respecto al resto de los tratamientos.(AU)

INTRODUCTION: Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic disease, very common in women, characterized by polyarticular and symmetrical inflammation with potential systemic involvement. Its prevalence in Argentina is 2 every 1,000 subjects; it is a cause of employment disability and of significant increase in mortality. To treat this condition, several conventional drugs -called disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)- are used, methotrexate being the first choice. In case of inadequate response or intolerance to these drugs, the use of biological agents is recommended, including TNF-alpha inhibitors (anti-TNFs), or other biological agents such as tocilizumab. TECHNOLOGY: Tocilizumab is a humanized monoclonal antibody, interleukin-6 (IL- 6) receptor inhibitor. It was approved by the FDA, EMA and ANMAT to treat moderate to severe RA with inadequate response or intolerance to one or more conventional DMARDs or anti-TNF. It is administered intravenously at 8 mg/kg/monthly doses. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage related aspects regarding the use of tocilizumab in patients with RA. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main literature databases: DARE, NHS EED, MEDLINE, on Internet general search engines, in health technology evaluation agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SR); controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments (HTA) and economic evaluations (EE); clinical practice guidelines (CPG) and coverage policies of other health systems. RESULTS: One direct and two indirect meta-analyses, one RCT, three CPGs, two HTAs and twelve coverage policies were included in the report. Their main results are described below. Tocilizumab versus DMARDs One meta-analysis published in 2013 (which included fifteen RCTs comparing tocilizumab with any DMARD, including a total of more than 5,500 patients) demonstrated tocilizumab efficacy in patients who were DMARD-naive, failed prior to DMARD or anti-TNF therapy showed an ACR (composed index evaluating the disease activity improvement compared to baseline) 20, 50 and 70 significantly higher response in tocilizumab treated patients than in control groups at Week 24, as well as a significant difference in radiologic progression decrease favoring it. Three of the studies assessed monotherapy (tocilizumab vs. DMARD) and in the rest, tocilizumab with one DMARD (generally methotrexate) was compared versus a DMARD alone. Tocilizumab versus other biological agents : The only RCT published compared tocilizumab monotherapy versus adalimumab (325 patients) in subjects whom methotrexate treatment continuation was inadequate. It showed a significantly high decrease in DAS 28 (composite index to assess clinical response) in the tocilizumab arm. One 2012 indirect meta-analysis (including more than 16,000 patients), analyzed the efficacy of different biological agents combined with DMARDs in patients who failed standard DMARDs, and did not find significant differences in the responses of ACR 20, 50 and 70 responses between etanercept and tocilizumab. Another indirect meta-analysis published in the same year (1,873 patients) found similar ACR 20, 50 and 70 responses between tocilizumab and other biological agents, in subjects who failed an anti-TNF. The European and Argentinean CPGs from 2013, consider the use of biological therapies adequate, including tocilizumab as an alternative, in patients who failed or were intolerant to a previous DMARD or anti-TNF therapy. The European guidelines also recommend it as an alternative in case of failed biological agents other than anti-TNF. The US GPCs (2012) recommend the indication of anti-TNF agents in patients with inadequate response to DMARDs; in case of failure to this second-line treatment changing to a biological therapy is recommended, being tocilizumab one of the choices. One UK HTA from 2012 that uses an economic evaluation, considers tocilizumab indication as an additional alternative to other biological agents in case of DMARD failure, as well as in the case of inadequate response to anti-TNF and rituxumab contraindication. One US HTA from the same year describes there is not enough evidence to support the superiority of one biological agent to the other. As regards coverage policies, eight US health sponsors cover tocilizumab only in case of failure to anti-TNF therapy failure while four also cover it in case of DMARD failure. CONCLUSIONS: There is high quality methodological evidence on the efficacy of tocilizumab therapy in patients with moderate to severe RA, however, there is not adequate evidence on its efficacy compared to other biological agents. Only one comparative study showed that in patients who cannot receive methotrexate, tocilizumab is clinically and statistically more efficacious as monotherapy when compared with adalimumab monotherapy, however, there are no other RCTs assessing its efficacy versus other biological agents, and studies based on indirect comparisons suggest that it is similar to etanercept. Some international guidelines consider its use as another alternative in case of inadequate response to DMARDs, other guidelines only consider it in case of anti-TNF or biological agent failure. In view of this, the decision regarding coverage will depend on the relative cost of tocilizumab versus the other therapies. (AU)

INTRODUÇÃO: A artrite reumatóide (AR) é uma doença cônica, mais frequente em mulheres, caracterizada por inflamação poliarticular e simétrica, com possível compromisso sistêmico. A prevalência na Argentina é de 2 para cada 1.000 habitantes. É causa de deficiência laboral e aumento significativo da mortalidade. Para seu tratamento, se utilizam diferentes fármacos tradicionais denominados drogas modificadoras da AR (DMAR), sendo o metotrexate a primeira eleição. Nos casos de resposta inadequada ou intolerância a esses medicamentos, recomenda-se o tratamento com agentes biológicos, incluindo os inibidores de TNF alfa (anti-TNF) ou outros agentes biológicos como o tocilizumab. TECNOLOGIA: O tocilizumab é um anticorpo monoclonal humanizado, inibidor do receptor da interleucina 6 (IL-6). Foi aprovado pela FDA, EMA e ANMAT para o tratamento da AR de moderada a severa com resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais DMAR convencionais ou a anti-TNF. Administra-se em forma endovenosa em dose de 8 mg/Kg/mês. OBJETIVO: Avaliar a evidencia disponível sobre a eficácia, segurança e aspectos relacionados às políticas de cobertura do uso do tocilizumab em pacientes com AR. MÉTODOS: Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficos DARE, NHS EED, em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias sanitárias e financiadores de saúde. Priorizou-se a inclusão de revisões sistemáticas (RS), ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias sanitárias (ATS) e econômicas (EE), guias de práticas clínica (GPC) e políticas de cobertura de outros sistemas de saúde. RESULTADOS: Incluíram-se no reporte uma metanálise direta e duas indiretas, um ECA, três GPC, duas ATS e doze políticas de cobertura. Descrevem-se os principais resultados. Tocilizumab comparado com DMARs: Uma metanálise publicada em 2013 (incluiu quinze ECAs que comparavam tocilizumab com algum DMAR, incluindo um total de mais e 5.500 pacientes) demonstrou a eficácia do tocilizumab em pacientes virgens de DMAR, com falha prévia a DMAR ou a anti-TNF, encontrando uma resposta ACR (índice composto que avalia a melhora da atividade da doença com relação ao nível basal) 20, 50 e 70 na semana 24, significativamente superior nos pacientes tratados com tocilizumab que nos grupos controles, assim como uma diferença significativa na redução da progressão radiológica a favor do mesmo. Três dos estudos avaliavam a monoterapia (tocilizumab vc DMAR) e os demais compararam tocilizumab com um DMAR (usualmente metotrexane) versus somente DMAR. Tocilizumab comparado con otros agentes biológicos: O único ECA comparou a monoterapia com tocilizumab versus adalimumab (325 pacientes) em sujeitos nos que fosse inapropriado continuar tratamento com metotrexate. Mostrou uma redução significativamente superior do DAS 28 (índice composto para avaliar a resposta clínica) no ramo do tocilizumab. Uma metanálise indireta de 2012 (mais de 16.000 pacientes) analisou a eficácia de diferentes agentes biológicos combinados com DMAR em pacientes com falha a DMAR convencionais, não encontrando diferenças significativas nas respostas ACR 20, 50 e 70 entre etanercept e tocilizumab. Outra metanálise indireta publicada no mesmo ano (1.873 pacientes) encontrou respostas similares em ACR 20, 50 e 70 entre tocilizumab e outros agentes biológicos, em sujeitos com falha ao anto-TNF. Os GPC europeus e argentinos de 2013 consideram adequado o uso de terapias biológicas, entre as quais se encontra o tocilizumab como alternativa em pacientes com falha ou intolerância a um tratamento prévio com DMARs ou anti-TNF. Os GPC europeias também o recomendam como opção ante a falha à agentes biológicos diferentes ao anti-TNF. As GPC estadunidenses (2012) recomendam a indicação de agentes anti-TNF nos pacientes com respostas inadequadas a DMARs; nos casos de falha a essa segunda linha de tratamento recomenda-se mudar a terapia biológica, sendo uma das opções o tocilizumab. Uma ATS do Reino Unido, de 2012, que utiliza uma avaliação econômica, considera a indicação do tocilizumab como uma alternativa mais aos outros agentes biológicos ante a falha a DMARs, assim como ante a resposta inadequada a anti-TNF e contraindicação a rituximab. Uma ATS estadunidense do mesmo ano afirma que não há evidência suficiente que abale a superioridade de um agente biológico sobre outro. Em relação às políticas de cobertura, oito financiadores estadunidenses cobrem o tocilizumab somente em casos de falha ao tratamento com agentes anti-TNF, enquanto quatro também o contemplam em caso de falha aos DMARs. CONCLUSÕES: Existe evidencia de alta qualidade metodológica sobre a eficácia do tratamento com tocilizumab em pacientes com AR moderada a severa, porém não existe evidência adequada sobre a eficácia comparativa com outros agentes biológicos. Um único estudo comparativo mostrou que em pacientes que não podem receber metotrexate, tocilizumab é clínica e estatisticamente mais eficaz como monoterapia comparado à monoterapia com adalimumab, porém, não existem outors ECAs que hajam avaliado sua efetividade em relação a outros agentes biológicos e estudos baseados em comparações indiretas sugerem que é similar ao etanercept. Alguns guias internacionais contemplam seu uso como uma alternativa mais em caso de resposta inadequada a DMARs, outros guias somente ante a falha ao anti-TNF ou outros agentes biológicos. Frente a essa situação a decisão de cobertura dependerá do custo relativo do tocilizumab em relação aos demais tratamentos.(AU)