Tratamiento con Hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19 Informe rápido de evaluacion de tecnología sanitaria / Hydroxychloroquine treatment in patients with COVID-19: Rapid Health Technology Assessment Report

INTRODUCCIÓN: la pandemia por la enfermedad por el nuevo coronavirus (COVID-19) ya ha provocado cientos de miles de muertes y aún no hay un tratamiento específico. OBJETIVO: se intenta responder si el tratamiento con cloroquina e hidroxicloroquina, en comparación con el tratamiento de soporte habitual, disminuye el riesgo de mortalidad, el tiempo para la mejoría clínica, y evaluar su seguridad en pacientes con neumonía grave por COVID-19. MÉTODOS: se conformó un equipo multidisciplinario independiente para realizar una evaluación de tecnología sanitaria con base en una revisión sistemática y un metaanálisis. Se incluyeron estudios publicados en español, portugués e inglés hasta junio de 2020. RESULTADOS: se identificaron 169 estudios. Se incluyeron 6 en la revisión cualitativa, 4 en el metaanálisis y 14 como otros documentos. En el análisis cuantitativo encontramos un riesgo relativo (RR) de 1,52 con un intervalo de confianza del 95% (IC95%) de 1,14-2,04 para la mejoría clínica o tomográfica antes de los 14 días, con baja certeza en la evidencia. Los eventos adversos a los 7 y a los 28 días presentaron un RR de 2,22 (IC95%: 0,45-10,91) con baja certeza de evidencia. Las recomendaciones de sociedades científicas y autoridades sanitarias fueron heterogéneas. CONCLUSIONES: la evidencia encontrada es de baja a muy baja confianza, por lo cual cualquier resultado estimado es muy incierto. Por otro lado, no se encontraron datos sobre mortalidad ni sobre disminución del tiempo en asistencia respiratoria mecánica, por lo que se requieren más estudios que incluyan estos desenlaces. El proceso de consentimiento informado resulta imprescindible, ya sea que se utilice en el contexto de una investigación o como una utilización off-label en la práctica habitual.

INTRODUCTION: the COVID-19 pandemic has already caused hundreds of thousands of deaths and there is no specific treatment. OBJECTIVE: we intend to answer whether, in patients with severe pneumonia caused by COVID-19, treatment with chloroquine/hydroxychloroquine compared to the usual support treatment reduces the risk of mortality, the time for clinical improvement, and to evaluate its safety. METHODS: An independent multidisciplinary team was formed to conduct a health technology assessment including a systematic review and meta-analysis. Studies published in Spanish, Portuguese and English until June 2020 were included. RESULTS: 169 studies were identified. 6 were included in the qualitative review, 4 in the meta-analysis and 14 as other documents. In the quantitative analysis we found a relative risk (RR) of 1.52, 95% confidence interval (95%CI) of 1.14-2.04 for clinical or tomographic improvement before 14 days, with low certainty in the evidence. Adverse events at 7 and 28 days had a RR of 2.22 (95%CI: 0.45-10.91) with low certainty of evidence. The recommendations of scientific societies and health authorities were heterogeneous. CONCLUSIONS: the evidence found is from low to very low confidence, therefore any estimated result is highly uncertain. On the other hand, no data were found on mortality or on the reduction of time in mechanical respiratory support, so more studies are required that include these outcomes. The informed consent process is essential, whether it is used in the context of an investigation or as an off-label use in routine practice.

Efectividad y seguridad de la Hidroxicloroquina y Cloroquina en el tratamiento de la infección asintomática y casos leves de COVID-19: actualización al 05 de junio de 2020 / Effectiveness and safety of Hydroxychloroquine and Chloroquine in the treatment of asymptomatic infection and mild cases of COVID-19: update to June 5, 2020

ANTECEDENTES: La enfermedad por el coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el coronavirus 2 del Síndrome respiratorio agudo grave ó SARS-CoV-2 fue inicialmente reportada en Wuhan, China en diciembre de 2019(1). El espectro de la enfermedad es amplio e incluye desde cuadros leves y autolimitados hasta neumonía atípica severa y progresiva, falla multiorgánica y muerte (2,3). Se ha estimado que la proporción de asintomáticos oscilaría entre un 17,9% hasta un 30.8% del total de infectados y se ha descrito el rol de este grupo en la transmisión de la infección; por lo que existe una urgente necesidad de contar con un antiviral eficaz y seguro (4,5). La Hidroxicloroquina y Cloroquina, han sido propuestas como potencial alternativa terapéutica para COVID-19 debido a su actividad antiviral in vitro sobre SARS-CoV-2 y un posible efecto inmunomodulador y sinergismo con azitromicina. En vista de ello, se elaboró la Revisión Rápida No 11-2020 con el fin revisar la evidencia disponible sobre la efectividad y seguridad de la hidroxicloroquina y cloroquina en el tratamiento de la infección asintomática y casos leves de COVID-19. El presente documento corresponde a una actualización de la revisión previa. OBJETIVO: El objetivo de la revisión es identificar la evidencia disponible sobre la efectividad y seguridad de la hidroxicloroquina y cloroquina en el tratamiento de la infección asintomática y casos leves de COVID-19. METODOLOGÍA: La pregunta abordada en la revisión fue: En pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2, asintomáticos o con enfermedad leve, ¿el uso de hidroxicloroquina (con o sin azitromicina) o cloroquina (con o sin azitromicina) comparado con placebo o no uso, es eficaz y seguro? Se consideró incluir estudios controlados. Para ello, se actualizó la búsqueda sistemática en las bases de datos MEDLINE (vía PubMed), Biblioteca Cochrane, Registro de estudios COVID-19 de Cochrane, Google Scholar, OMS y OPS y medRxiv, desde el 26 de mayo de 2020 (última fecha de búsqueda de la Revisión Rápida No11-2020) hasta el 05 de junio de 2020. Según fuera aplicable, se evaluó el riesgo de sesgo y la calidad de la evidencia identificada. RESULTADOS: Se identificaron 6 estudios, un ensayo clínico aleatorizado y cinco estudios de cohorte, que evaluaron el uso de hidroxicloroquina, sola o combinada con azitromicina en comparación a su no administración, en el tratamiento de COVID-19. La población incluida correspondió a pacientes hospitalizados con casos leves y moderados de COVID-19. Sólo un estudio incluyó pacientes ambulatorios atendidos en el sector privado. El tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas hasta el inicio del tratamiento fue reportado en cuatro estudios y osciló entre 0 a 17 días. El ensayo clínico fue de bajo riesgo de sesgo para el desenlace negativización del RT-PCR para SARS-CoV-2 y alto riesgo de sesgo para el desenlace de mejoría de los síntomas y efectos adversos. El riesgo de sesgo fue variable entre los estudios de cohorte, desde riesgo crítico a riesgo serio. No se evidenció un efecto benéfico de la hidroxicloroquina sobre la conversión negativa del RT-PCR para SARS-CoV-2 (Certeza de la evidencia Baja), ni en la mejoría de los síntomas, no disminuyó la necesidad de ventilación mecánica invasiva o no invasiva y tampoco redujo la mortalidad (Certeza de la evidencia Muy Baja). El ingreso a UCI fue más frecuente en aquellos que recibieron hidroxicloroquina, aunque la certeza de la evidencia fue Muy baja. La administración de hidroxicloroquina se asoció con una mayor frecuencia de eventos adversos, en su mayoría gastrointestinales (calidad de evidencia Muy Baja). Existe mucha incertidumbre respecto a la magnitud del riesgo de hidroxicloroquina, sola o combinada con azitromicina, para el desarrollo de arritmias ventriculares o prolongación del intervalo QT en la población de interés. CONCLUSIONES: Hasta la fecha, existe mucha incertidumbre respecto a si hidroxicloroquina sola o combinada con azitromicina ofrece o no un beneficio clínico en el tratamiento de casos leves y moderados de COVID-19. Al momento, no hay evidencia que sustente el uso de hidroxicloroquina y cloroquina en casos de infección asintomática por SARS-CoV-2.

Hidroxicloroquina e cloroquina para COVID-19: revisão sistemática rápida / Hydroxychloroquine and chloroquine for COVID-19: rapid systematic review

CONTEXTO: Com base em resultados de estudos preliminares, o uso off-label de hidroxicloroquina para Covid-19 tem sido observado na prática. OBJETIVOS: Identificar, avaliar sistematicamente e sumarizar as melhores evidências científicas disponíveis sobre a eficácia e a segurança da hidroxicloroquina e da cloroquina para Covid-19. MÉTODOS: Revisão sistemática rápida (rapid review methodology) com busca conduzida em 14 de maio. RESULTADOS: Após o processo de seleção, 119 estudos foram incluídos: três ensaios clínicos randomizados abertos, um ensaio clínico não randomizado, um coorte prospectivo, cinco coortes históricos e 109 estudos clínicos comparativos em andamento. Os dez estudos com dados publicados compararam hidroxicloroquina ou cloroquina com a terapia padrão em 4.483 adultos hospitalizados com Covid-19. Os estudos possuem limitações metodológicas sérias quando avaliados pela Tabela de Risco de Viés da Cochrane e pela ROBINS-I, o que reduz de modo importante a confiança em seus resultados. Não foi identificado benefício da hidroxicloroquina na negativação da carga viral, na necessidade de ventilação mecânica e na melhora do aspecto radiológico. Foi identificado algum benefício da hidroxicloroquina na redução do tempo até a melhora da febre e da tosse, mas não na probabilidade e no tempo até a melhora clínica global. Os efeitos da hidroxicloroquina no tempo de hospitalização e na mortalidade foram divergentes entre os estudos e foi identificado maior risco de qualquer evento adverso com o uso da hidroxicloroquina. As limitações inerentes ao delineamento e a qualidade metodológica dos estudos reduzem muito a confiança em todos os resultados encontrados. CONCLUSÃO: Esta revisão sistemática rápida incluiu dez estudos clínicos com diferentes delineamentos que avaliaram os efeitos da hidroxicloroquina ou da cloroquina para adultos hospitalizados com Covid-19. Devido à confiança muita baixa no conjunto final das evidências, a eficácia e a segurança da hidroxicloroquina e da cloroquina em pacientes com Covid-19 ainda são incertas.(AU)

Associação hidroxicloroquina /cloroquina e azitromicina para COVID-19: revisão sistemática rápida / Hydroxychloroquine / chloroquine and azithromycin association for COVID-19: rapid systematic review

CONTEXTO: Publicações recentes têm chamado a atenção para o possível benefício da associação hidroxicloroquina/cloroquina e azitromicina no tratamento de pacientes infectados pelo novo coronavírus emergente (SARS-CoV-2). OBJETIVOS: Identificar, avaliar sistematicamente e sumarizar as melhores evidências científicas disponíveis sobre a eficácia e a segurança da associação hidroxicloroquina/cloroquina e azitromicina para Covid-19. MÉTODOS: Revisão sistemática rápida (rapid review methodology) com buscas em 28 de abril de 2020. RESULTADOS: Após o processo de seleção, foram identificados 11 estudos e 13 protocolos de estudos clínicos em andamento. O benefício documentado da associação hidroxicloroquina/cloroquina e azitromicina ainda é bastante limitado. CONCLUSÃO: Até o momento, a eficácia e a segurança dessa associação para pacientes com infecção por SARS-CoV-2 ainda são consideradas incertas.

Efectividad y seguridad de la Hidroxicloroquina y Cloroquina en el tratamiento de la infección asintomática y casos leves de COVID-19 / Effectiveness and safety of Hydroxychloroquine and Chloroquine in the treatment of asymptomatic infection and mild cases of COVID-19

ANTECEDENTES: La enfermedad por el coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el coronavirus 2 del Síndrome respiratorio agudo grave ó SARS-CoV-2 fue inicialmente reportada en Wuhan, China en diciembre de 2019(1). El espectro de la enfermedad es amplio e incluye desde cuadros leves y autolimitados hasta neumonía atípica severa y progresiva, falla multiorgánica y muerte (2,3). Se ha estimado que la proporción de asintomáticos oscilaría entre un 17,9% hasta un 30.8% del total de infectados y se ha descrito el rol de este grupo en la transmisión de la infección; por lo que existe una urgente necesidad de contar con un antiviral eficaz y seguro (4,5). La Hidroxicloroquina y Cloroquina, han sido propuestas como potencial alternativa terapéutica para COVID-19 debido a su actividad antiviral in vitro sobre SARS-CoV-2 y un posible efecto inmunomodulador y sinergismo con azitromicina. En vista de ello, y atendiendo a lo solicitado por el Ministerio de Salud, esta revisión tiene como fin revisar la evidencia disponible sobre la efectividad y seguridad de la hidroxicloroquina y cloroquina en el tratamiento de la infección asintomática y casos leves de COVID-19. OBJETIVO: El objetivo de la revisión es identificar las evidencia disponible sobre la efectividad y seguridad de la hidroxicloroquina y cloroquina en el tratamiento de la infección asintomática y casos leves de COVID-19. METODOLOGÍA: La pregunta abordada en la revisión fue: En pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2, asintomáticos o con enfermedad leve, ¿el uso de hidroxicloroquina (con o sin azitromicina) o cloroquina (con o sin azitromicina) comparado con placebo o no uso, es eficaz y seguro?. Se consideró incluir estudios controlados. Para ello, se revisaron los artículos incluidos en la Revisión Rápida: "Intervenciones farmacológicas para el tratamiento de la enfermedad por el coronavirus 2019 (COVID-19). Actualización al 22 de abril de 2020"y se actualizó la búsqueda en las bases de datos MEDLINE (vía PubMed), Biblioteca Cochrane, Google Scholar, OMS y OPS y medRxiv. Según fuera aplicable, se evaluó la calidad de la evidencia identificada. RESULTADOS: Se identificaron 5 estudios, un ensayo clínico aleatorizado y cuatro estudios de cohorte, que evaluaron el uso de hidroxicloroquina o cloroquina, solas o combinadas con macrólidos (azitromicina en la mayoría de estudios) en comparación a su no administración, en el tratamiento de COVID-19. La población incluida correspondió a pacientes hospitalizados con casos leves y moderados de COVID-19. El tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas hasta el inicio del tratamiento fue reportado en tres estudios y osciló entre 4 a 17 días. En un estudio adicional, el tratamiento se inició dentro de las 48 horas del diagnóstico de COVID-19. El ensayo clínico fue de bajo riesgo de sesgo para el desenlace negativización del RT-PCR para SARS-CoV-2 y alto riesgo de sesgo para el desenlace de mejoría de los síntomas y efectos adversos. El riesgo de sesgo fue variable entre los estudios de cohorte, desde riesgo crítico a riesgo moderado. No se evidenciaron efectos beneficiosos de la administración de hidroxicloroquina o cloroquina respecto a la negativización de la prueba RT-PCR para SARS-CoV-2 ni en la mejoría de los síntomas (Baja certeza de a evidencia). El ingreso a UCI y la necesidad de ventilación mecánica fue más frecuente en aquellos que recibieron hidroxicloroquina o cloroquina, combinada o no con macrólidos (Certeza de la evidencia Muy Baja y Baja). Se evidenció una asociación significativa entre el uso de hidroxicloroquina sola, hidroxicloroquina con macrólidos, cloroquina sola y cloroquina con macrólidos con una mayor mortalidad. El riesgo se incrementó aún más cuando se usó estos medicamentos combinados con macrólidos (Baja certeza de la evidencia). Los eventos adversos, incluyendo la ocurrencia de arritmias ventriculares, fueron más frecuentes en los pacientes tratados con hidroxicloroquina o cloroquina, solas o combinadas con macrólidos. El riesgo para arritmias ventriculares fue mayor cuando se usó estos medicamentos combinados con macrólidos (Muy Baja certeza de la evidencia). CONCLUSIONES: Hasta la fecha, la evidencia disponible señala la ausencia de beneficio clínico del tratamiento con hidroxicloroquina y cloroquina, solas o combinadas con un macrólido (calidad de evidencia Baja) para los casos leves y moderados. Por otro lado, su administración en esta población, estuvo asociado con un incremento en la mortalidad y de efectos indeseables como eventos adversos, entre ellos la ocurrencia de arritmias ventriculares (calidad de evidencia Muy Baja). Al momento, no hay evidencia que sustente el uso de hidroxicloroquina y cloroquina en casos de infección asintomática por SARS-CoV-2.(AU)

Utilidad de la cloroquina e hidroxicloroquina frente a COVID-19: profilaxis y tratamiento / Utility of chloroquine and hydroxychloroquine against COVID-19: prophylaxis and treatment

ANTECEDENTES: Actualmente no se dispone de ninguna intervención preventiva o terapéutica aprobada frente a COVID-19 y algunos fármacos, entre los que se encuentran la cloroquina y su derivado la hidroxicloroquina vienen siendo evaluados bajo el entorno de ensayos clínicos. Basado en el potencial antiviral frente a SARS-CoV-2 reportado por estudios in vitro y en los resultados preliminares de estudios clínicos, Cloroquina e Hidroxicloroquina han sido puestas en consideración para el tratamiento de COVID-19 en varios países, entre ellos el Perú. Asimismo, el uso de Hidroxicloroquina para profilaxis ha sido considerado en India. OBJETIVO: Resumir la evidencia científica disponible sobre el uso de Cloroquina e hidroxicloroquina como profilaxis y tratamiento para COVID-19. MÉTODOS: Se efectuó una búsqueda electrónica en MEDLINE (vía PubMed), Cochrane, Google Scholar, la Base de datos de publicaciones sobre coronavirus de OMS y OPS y medRxiv (un servidor de distribución de manuscritos aún no publicados, sin certificación de revisión por pares) con fecha límite 04 de abril de 2020. Asimismo, se realizó una búsqueda complementaria en las referencias de los artículos recuperados y en ClinicalTrials.gov para identificar ensayos clínicos que respondan a la pregunta PICO. RESULTADOS: No se identificó ningún estudio que reporte resultados del uso de Cloroquina o Hidroxicloroquina como profilaxis para COVID-19. Existen 10 ensayos clínicos y un estudio observacional que están evaluando la eficacia y seguridad de hidroxicloroquina como profilaxis para esta enfermedad. 03 ensayos clínicos han evaluado hidroxicloroquina como tratamiento, reportando resultados divergentes respecto a desenlaces virológicos y clínicos. Adicionalmente una serie de casos de pacientes que recibieron Hidroxicloroquina y Azitromicina evidenciaron prolongación severa de QT en el 11%. No se encontraron diferencias entre Cloroquina y Lopinavir/ritonavir respecto a desenlaces. virológicos en un ensayo clínico. Los estudios in vitro efectuados han evidenciado la capacidad antiviral de cloroquina e hidroxicloroquina frente a SARS-CoV-2. CONCLUSIONES: No se cuenta con evidencia disponible respecto a la efectividad y seguridad de Cloroquina o Hidroxicloroquina como profilaxis para COVID-19. La evidencia disponible sobre la eficacia de la hidroxicloroquina y cloroquina como tratamiento para COVID-19 es limitada.(AU)