Pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo / Pembrolizumab plus carboplatin and paclitaxel in patients with metastatic, squamous, EGFR- and ALK-unmutated non-small cell lung cancer without prior systemic treatment

INTRODUCCIÓN: Cuadro clínico: El cáncer de pulmón es una neoplasia maligna que se origina en las vías respiratorias o el parénquima pulmonar siendo la primera causa de muertes por cáncer a nivel mundial. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es el subtipo histológico más frecuente (entre el 80 % al 90 %). La tasa de sobrevida general a 5 años para el CPCNP es de 0 % al 10 % en pacientes con estadio avanzado (estadio IVA-IVB). Cerca del 70% de los pacientes con cáncer de pulmón presentan enfermedad localmente avanzada o metastásica en el momento del diagnóstico. El CPCNP consta de diferentes subtipos histológicos, entre ellos el carcinoma de células escamosas. Los carcinomas de células escamosas representan del 25% al 30% de los cánceres de pulmón y tienden a surgir de células ubicadas en el epitelio de las vías respiratorias. Sobre la carga de enfermedad, los reportes nacionales informan que el cáncer de pulmón, tráquea y bronquio generó 39,023 años de vida saludables perdidos (AVISA) en el 2019. Con respecto al tratamiento, siendo el CPCNP metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados, una enfermedad incurable, el objetivo del tratamiento es prolongar la vida sin detrimento de la calidad de vida ni de la seguridad del paciente. Las opciones terapéuticas recomendadas en guías de práctica clínica dependen, entre otros, del estado funcional y del estado de expresión de la proteína PD-L1. Dentro de las opciones de terapias sistemáticas de primera línea se encuentra el uso combinado de quimioterapia más inmunoterapia, inmunoterapia o quimioterapia dependiendo de los aspectos mencionados. Tecnología sanitária: Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de isotipo kappa IgG4 contra el receptor

Eficacia y seguridad de uso de brentuximab para el tratamiento de linfoma periférico de células T, subtipo anaplásico de células grandes sistémico, CD30 positivo y ALK negativo, en pacientes sin tratamiento previo / Efficacy and safety of using brentuximab for the treatment of peripheral t-cell lymphoma, systemic anaplastic large cell subtype, cd30 positive and alk negative, in treatment-naïve patients

ANTECEDENTES: Este dictamen ha sido elaborado en el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tencologías sanitarias, la cual fue aprobada mediante la Resolución N° 111-IETSI-ESSALUD-2021 del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Bajo dicho contexto, el presente documento expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de brentuximab más quimioterapia para el tratamiento de linfoma periférico de células T, subtipo anaplásico de células grandes, sistémico, CD30+ ALK-, en pacientes sin tratamiento previo. ASPECTOS GENERALES: En el Dictamen Preliminar N° 003-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2017 se detalla los aspectos generales de los linfomas no Hodgkin de células T anaplásicos. Brevemente, los linfomas son neoplasias del sistema linfático. Éstos se dividen en los linfomas de ........ Hodgkin (LH) y linfomas no Hodgkin (LNH). Específicamente, dentro de los LNH, los 04. linfomas periféricos de células T (LPCT) son agresivos y raros y se encuentran dentro del grupo de los trastornos linfoproliferativos CD30 positivo que afectan a los ganglios linfáticos y las regiones extraganglionares. Por otro lado, los linfomas anaplásicos de células grandes (ALCL, por sus siglas en inglés) constituyen aproximadamente el 3 % de los LNH y cerca del 15 % de los linfomas periféricos (Morton et al., 2006). La presencia de la mutación (translocación cromosómica) en el gen ALK se ha asociado con un mejor pronóstico clínico que aquellos tumores que no presentan dicha mutación (ALK negativo). En un análisis de sobrevida a los cincos años, publicado por Gayscone et al., se observó que la sobrevida de los pacientes ALK positivo era de aproximadamente 93 %, mientras que en los pacientes ALK negativo éste fue de alrededor de 37 %. Asimismo, se estima que aproximadamente el 60 % de los ALCL, CD30 positivo son ALK positivo (Gascoyne et al., 1999). En general, los pacientes con ALCL tienen características clínicas similares a otros linfomas agresivos con adenopatías de rápido crecimiento, y aproximadamente dos tercios de los pacientes debutan con estadio III o IV y compromiso extra-nodal (Kadin & Carpenter, 2003). El ALCL representa cerca del 3 % de los LNH en adultos y del 10 al 20 % de los LNH en niños. No obstante, el ALCL ALK negativo suele ocurrir en adultos mayores con una edad media de 55 años (Stein et al., 2000). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de brentuximab en el tratamiento de linfoma de células T anaplásico, ALK negativo. Esta búsqueda se realizó utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como el Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), The Scottish Medicines Consortium (SMC), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica y hematológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), The European Society of Medical Oncology (ESMO), y The American Society of Hematology (ASH). Finalmente, se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y The International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Las estrategias de la búsqueda para identificar la evidencia de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se encuentran en las Tablas 1, 2 y 3 del Material Suplementario. La búsqueda de literatura consideró GPC, priorizando aquellas que elaboraran recomendaciones basadas en la evidencia; considerando además aquellas guías de referencia para los servicios de oncología y hematología de la institución; ETS; revisiones sistemáticas con meta-análisis de ECA; y ECA que abordaran la pregunta PICO del presente dictamen. Se incluyeron las publicaciones en inglés y español. Se excluyeron los ensayos clínicos no aleatorizados, los estudios observacionales, las series de casos, los reportes de casos, las cartas al editor, los comentarios, las editoriales y los resúmenes de congresos. La selección de los estudios fue llevada a cabo en dos fases. La primera fase por título y resúmenes fue realizada por dos evaluadores de manera independiente a través del aplicativo web Rayyan (https://rayyan.qcri.org), la cual permitió preseleccionar los estudios a incluir y/o los que requerían más información para decidir. La segunda fase fue realizada por un evaluador y consistió en la revisión de los criterios de elegibilidad empleando el texto completo de los estudios que fueron preseleccionados. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar seis publicaciones que aportan información de relevancia para fines de la presente actualización: dos GPC, la guía de National Comprehensive Cancer Network (NCCN, 2021) y la guía de British Society for Hematology(Fox et al., 2021); dos ETS(CADTH, 2020; NICE, 2020), y dos publicaciones del ECA ECHELON-2 (Horwitz et al., 20191, 2021). Este ensayo ha sido utilizado como la evidencia central en las recomendaciones de las GPC y en las ETS, y es considerado como la evidencia central de la presente evaluación. CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de brentuximab para el diagnóstico de linfoma periférico de células T, anaplásico de células grandes sistémico, CD30 positivo y ALK negativo, en pacientes sin tratamiento previo.

Eficacia y seguridad de alectinib en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas, ALK positivo, metastásico, con ECOG 0-2 y que han progresado a quimioterapia y a un inhibidor de alk de primera generación / Efficacy and safety of alectinib in adult patients with ECOG 0-2 metastatic ALK-positive non-small cell lung cancer who have progressed on chemotherapy and a first-generation alk inhibitor

INTRODUCCIÓN: En el 2020, el cáncer de pulmón se registró como la primera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. Ese mismo año, en Perú, se registraron 2888 casos nuevos y 2595 muertes. Alrededor del 85 % de los casos de cáncer de pulmón son de células no pequeñas (CPCNP), los cuales tienen una sobrevida a los 5 años entre 1 % a 16 %. Los pacientes que son diagnosticados con CPCNP en estadio metastásico presentan una mediana de sobrevida menor a 1 año. Del 4 % al 7 % de pacientes con CPCNP son ALK positivo. Las opciones de terapia sistémica para los pacientes con CPCNP metastásico, ALK positivo son los inhibidores de ALK y la quimioterapia. Algunas guías de práctica clínica (GPC) recomiendan el uso de inhibidores de ALK en las tres primeras líneas de tratamiento. Asimismo, recomiendan el uso de la quimioterapia como una opción de tratamiento a partir de la progresión a la primera línea de tratamiento con inhibidores de ALK. En EsSalud, actualmente se dispone de quimioterapia como la alternativa de tratamiento farmacológico de tercera línea para los pacientes con CPCNP, metastásico, ALK positivo. Aunque en EsSalud no se ha aprobado el uso de inhibidores de ALK para las primeras líneas de tratamiento, existe un grupo de pacientes con CPCNP, metastásico, ALK positivo que han recibido tratamiento con quimioterapia y un inhibidor de ALK de primera generación, por fuera de la institución, y la enfermedad ha progresado. Para estos pacientes, los especialistas en oncología de EsSalud sugieren el uso de alectinib (i.e. inhibidor de ALK de segunda generación) como una mejor opción de tratamiento frente a quimioterapia. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de alectinib, comparado con quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con estado funcional según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 y que han progresado a quimioterapia y a un inhibidor de ALK de primera generación. METODOLOGÍA: Tras la búsqueda de la literatura se identificó una evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) desarrollada por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) en el 2018; y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III denominado ALUR publicado por Novello et al. en el 2018. Adicionalmente, se incluyó una GPC desarrollada por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en el 2021. Aunque esta GPC no presenta recomendaciones específicas para la población objetivo del presente dictamen (pacientes que progresan a quimioterapia y un inhibidor de ALK de primera generación), fue incluida por ser considerada una guía de referencia para los médicos especialistas en oncología de EsSalud. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia científica sobre el uso de alectinib como tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia y a un inhibidor de ALK de primera generación, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: El objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de alectinib, comparado con la quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia y a un inhibidor de ALK de primera generación. Luego de la búsqueda de la literatura se identificó una GPC desarrollada por la NCCN; una ETS desarrollada por la CADTH; y un ECA fase III denominado ALUR publicado por Novello et al. La población objetivo tiene enfermedad avanzada con expectativa de vida corta; por lo cual requiere un tratamiento que mejore su sobrevida y calidad de vida disminuyendo el riesgo de EA serios. La guía de la NCCN recomienda el uso de alectinib, sin mencionar en su recomendación si el paciente progresó o no también a quimioterapia. Aunque esta recomendación podría ser aplicable a la población objetivo del presente dictamen, se sustenta en estudios con bajo nivel de evidencia. La ETS de la CADTH concluyó que el beneficio de alectinib en la SG es incierto. Por ello, condicionó el uso de alectinib a un descuento confidencial en su precio, haciéndolo costo-efectivo para el sistema de salud canadiense. Estos acuerdos económicos no son factibles en EsSalud por tratarse de contextos económicos y sanitarios distintos. La empresa farmacéutica Roche no presentó evidencia que respalde el uso de alectinib ante otras agencias evaluadoras como el NICE y SMC; por tal motivo dichas agencias no pudieron emitir recomendaciones o no recomendaron el uso de alectinib. El ECA ALUR de fase III y etiqueta abierta, evaluó alectinib frente a quimioterapia en pacientes adultos con CPCNP, avanzado o metastásico, ALK positivo, que progresaron a quimioterapia y a crizotinib. Los resultados interinos de la SG no mostraron diferencia entre alectinib y quimioterapia. Los resultados en ClinicalTrial.gov, desde la aleatorización hasta el final del estudio (hasta 33 meses) mostraron una mayor mortalidad en el grupo alectinib. El eventual uso de alectinib con eficacia y seguridad inciertas, que muestra un mayor número de muertes y EA serios frente a quimioterapia, no sería adecuado; considerando que, en EsSalud, se dispone de la quimioterapia como alternativa de tratamiento. En ese sentido, el costo de oportunidad de alectinib no sería favorable. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de alectinib para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia y a crizotinib.

Eficacia y seguridad del uso de alectinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer metastásico de pulmón de células no pequeñas ALK-positivo / Efficacy and safety of alectinib in the first-line treatment of patients with ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de alectinib en el tratamiento de primera línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico ALK-positivo. El cáncer de pulmón de células no pequeñas se encuentra entre los tipos más letales de cáncer. De todos los tipos de cáncer de pulmón, alrededor del 85% corresponden al cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y entre el 3 % y el 7 % presentan mutaciones de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). La sobrevida a 5 años de los pacientes con NSCLC se encuentra entre 1 % y 16 %. El tratamiento para pacientes en estadio IV es por lo general terapia sistémica o manejo paliativo. Dependiendo del perfil clínico del paciente, existe la posibilidad de quimioterapia, terapia molecular dirigida o inmunoterapia. Para pacientes con cáncer metastásico ALK-positivo específicamente, la recomendación de primera línea por parte de las guías de práctica clínica (GPC) es el uso de inhibidores de ALK. Un inhibidor de ALK, crizotinib, ha sido evaluado previamente por el IETSI para el tratamiento de primera línea de NSCLC metastásico ALK-positivo, mediante el Dictamen Preliminar N° 004-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018 y el Dictamen Preliminar N° 019-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016, en los cuales no se aprobó el uso por fuera del petitorio de dicho fármaco ya que no ha probado con solidez ser mejor que quimioterapia para los desenlaces de relevancia desde la perspectiva del paciente (i.e., SG y calidad de vida). Así, crizotinib ha mostrado únicamente una diferencia de 3 meses en la SLP con respecto a quimioterapia. En EsSalud se cuenta en la actualidad con quimioterapia basada en platino como alternativa de tratamiento sistémico de primera línea para pacientes con NSCLC avanzado o metastásico. No obstante, los especialistas consideran que podría existir un beneficio adicional del uso de alectinib como tratamiento dirigido de primera línea en el grupo particular de pacientes con rearreglo ALK-positivo. Frente a ello, se ha enviado al IETSI la solicitud de evaluación de la eficacia y seguridad del uso de alectinib, en comparación con quimioterapia, en el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC metastásico ALK-positivo. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de alectinib en el tratamiento de cáncer de pulmón ALK-positivo en las bases de datos de PubMed, TRIP y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en oncología como European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). La estrategia de búsqueda en PubMed se encuentra desarrollada en la Tabla 1 del material suplementario. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de alectinib en el tratamiento de primera línea en cáncer de pulmón metastásico ALK-positivo. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: La evidencia central en torno a alectinib en NSCLC proviene del ECA de fase III de etiqueta abierta ALEX de la comparación entre alectinib y crizotinib, como una aproximación a la comparación entre alectinib y quimioterapia, siendo que crizotinib se ha comparado previamente con quimioterapia. Este ECA ha sido utilizado también por las GPC (ESMO y NCCN) y ETS (NICE, CADTH y SMC) identificadas y descritas. Adicionalmente, se consideran los resultados del ECA J-ALEX, a sugerencia del especialista. Las GPC identificadas de ESMO y NCCN recomiendan el uso de alectinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC metastásico ALK-positivo sobre la base de los ensayos ALEX, sin mencionar quimioterapia como una alternativa para esta población especifica. En estas guías, la quimioterapia está recomendada como primera línea en los pacientes que mostraron resultados negativos a las pruebas moleculares, ya que ha sido el estándar de tratamiento para NSCLC en general antes de la aparición de las terapias dirigidas, y lo sigue siendo para pacientes sin las variaciones moleculares estudiadas a la fecha. Con respecto a esto, es importante mencionar que ninguno de los inhibidores de ALK incluidos en las GPC como alternativas de primera línea para pacientes ALK-positivo ha mostrado a la fecha ser mejor que quimioterapia en términos de SG, que es el desenlace duro de relevancia desde la perspectiva del paciente. A pesar de ello, los inhibidores de ALK se han consolidado en las GPC como la alternativa de primera línea por las diferencias con quimioterapia en términos de SLP, que como se mencionó, no ha sido validado como subrogado de SG. Por otra parte, las ETS de NICE del Reino Unido, SMC de Escocia y CADTH de Canadá recomiendan el financiamiento de alectinib en sus respectivos contextos, en todos los casos sujeta a un descuento confidencial por parte de la compañía comercializadora de manera que el fármaco sea costo-efectivo en cada país. De acuerdo con los elaboradores de las ETS, la necesidad de un acuerdo económico surge de la incertidumbre con respecto al beneficio neto de alectinib en términos de SG, basándose en el ECA ALEX; y en el diseño de etiqueta abierta del estudio por los potenciales sesgos que se pueden introducir sobre los desenlaces blandos de relevancia (i.e., calidad de vida) como el sesgo del observador. El ECA ALEX identificado no permite, a la fecha, concluir con respecto al beneficio neto de alectinib, en comparación con crizotinib, sobre los desenlaces definidos como de relevancia clínica, que son la SG y la calidad de vida. Este reporta un aumento en la SLP de aproximadamente 15 meses. Sin embargo, la capacidad predictiva de la SLP sobre la SG y la calidad de vida aún no ha sido estudiada, por lo que su validez como desenlace subrogado de estos desenlaces de relevancia clínica es aún desconocida. Frente a ello, el beneficio de alectinib sobre la SG y la calidad de vida aún no se ha podido determinar, hasta que se publiquen los resultados de seguimiento del ensayo ALEX o de otros ensayos en desarrollo. Entonces, se tiene que, con la evidencia disponible a la fecha sobre alectinib, y considerando su alto costo, no es posible asumir un perfil de costo-oportunidad favorable para sistemas públicos de servicios de salud, ya que no se ha encontrado que este sea superior a quimioterapia (ni a crizotinib como una aproximación a quimioterapia) en términos de calidad de vida a la fecha de publicación del ECA, ni que presente un mejor perfil de seguridad, y aun no se ha podido determinar su beneficio neto en cuanto a la SG. Ello impide que se pueda sustentar técnicamente una recomendación favorable para el uso de este medicamento. Se queda a la espera de las futuras publicaciones con un mayor tiempo de seguimiento que permitan determinar si el aumento en 15 meses de la SLP observado con el uso de alectinib con respecto a crizotinib (como una aproximación a la comparación con quimioterapia, siendo que crizotinib ha mostrado previamente aumentar la SLP frente a quimioterapia), se llega a traducir en una ganancia en SG y calidad de vida, lo cual a este punto aún no se puede llegar a calcular dado que no se tienen estudios de validación que permitan conocer la capacidad predictiva de la SLP respecto a dichos desenlaces finales. Por lo expuesto, el el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), no aprueba el uso fuera del petitorio de alectinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC metastásico ALK-positivo.