Rituximabe subcutâneo para o tratamento de linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratado previamente em combinação com quimioterapia / Rituximab subcutaneous for treatment of follicular, CD20 positive follicular B-cell non-Hodgkin's lymphoma, previously untreated in combination with chemotherapy

CONTEXTO: O linfoma não Hodgkin (LNH) é um câncer do tecido linfático, que causa aumento dos gânglios desse tecido e sintomas generalizados. O tipo folicular é um tipo de baixo grau ou indolente, que se desenvolve lentamente, por muitos anos, muitas vezes assintomático. O LNH pode ser classificado em 4 estágios (I ­ IV) de acordo com o número de sítios envolvidos e a presença da doença acima ou abaixo do diafragma. Aproximadamente 85% dos casos são estágio III ou IV no momento da apresentação, com frequente envolvimento da medula óssea. Linfomas foliculares (LF) são altamente responsivos ao tratamento, mas o efeito deste na sobrevida é modesto, com poucos pacientes alcançando a cura (média de sobrevida entre 6 e 10 anos). Os esquemas quimioterápicos combinados ao rituximabe são geralmente recomendados como primeira linha de tratamento em pacientes com linfoma folicular em estágio avançado. TECNOLOGIA: Rituximabe subcutâneo (MabThera® SC). INDICAÇÃO: Linfoma não-Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo não tratado previamente, em combinação com quimioterapia. PERGUNTA: O uso de rituximabe por via subcutânea é eficaz e seguro em pacientes com LNH do tipo folicular quando comparado ao rituximabe por via intravenosa? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Identificou-se um ensaio clínico randomizado, fase III, conduzido com o objetivo de avaliar a não-inferioridade farmacocinética de rituximabe por via subcutânea (SC) 1.400mg versus rituximabe por via intravenosa (IV) 375mg/m2 combinado com quimioterapia, em pacientes com LF CD20 positivo grau 1-3, e também para investigar se a via de administração SC prejudicaria a atividade antilinfoma do rituximabe. A média de concentração sérica mínima (Ctrough) foi 83,13 µg/ml no grupo IV e 134,58 µg/ml no grupo SC (razão de 1,62; IC 90%: 1,36-1,94), mostrando a não inferioridade de rituximabe SC. O perfil de eventos adversos também foi similar entre os grupos. Os resultados sugerem a não inferioridade da formulação subcutânea do medicamento em relação à intravenosa. ANÁLISE DE CUSTO-MINIMIZAÇÃO: No modelo de custo-minimização, foram comparados o rituximabe SC com a apresentação IV. Os resultados da análise apontam para custos de tratamento equivalentes entre ambas as formulações, indicando que a incorporação da formulação subcutânea ao SUS não deverá proporcionar gastos adicionais ao sistema. Na análise de sensibilidade a única variável que foi considerada foi a superfície corpórea média, que influencia diretamente no custo total de tratamento. A superfície corporal implicou uma variação de ± R$ 3.486,84 nos gastos anuais. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O preço proposto para incorporação do medicamento torna igual o custo anual de tratamento do rituximabe intravenoso (já disponível no SUS) ao do rituximabe subcutâneo. Desse modo, independentemente da taxa de difusão da tecnologia ao longo do tempo ou da população que de fato irá migrar para a nova apresentação, o impacto orçamentário incremental com a incorporação da nova tecnologia será nulo. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Após discussão sobre as evidências apresentadas, na 51ª reunião da CONITEC, realizada nos dias 30 de novembro e 1º de dezembro de 2016, o plenário recomendou preliminarmente a não incorporação do medicamento rituximabe subcutâneo para linfoma Não-Hodgkin folicular. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. CONSULTA PÚBLICA: O relatório foi colocado em Consulta Pública nº 49/2016, entre os dias 26/12/2016 e 06/02/2017. Foram recebidas 107 contribuições, sendo 21 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 86 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. A grande maioria das contribuições foram contrárias à recomendação inicial da CONITEC. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 09/03/2017 deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do rituximabe SC para o tratamento de linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratado previamente em combinação com quimioterapia. O motivo da não incorporação foi a expiração da patente do rituximabe IV, além da existência de PDP para produção do rituximabe IV pelo SUS. Dessa forma, os preços do rituximabe IV serão reduzidos. Por outro lado, a patente do rituximabe SC foi depositada no Brasil no ano de 2010 e, de acordo com o INPI, a validade da patente de invenção é de 20 anos a partir da data do depósito. Ademais, os estudos mostraram maior risco de ocorrência de reações adversas relacionadas à administração com a forma SC do que com a forma IV. Com a forma IV, é possível reduzir a velocidade de infusão ou mesmo interrompê-la, caso o paciente apresente alguma reação adversa durante a administração do medicamento. Ainda, o tratamento com rituximabe possui um tempo de duração definido, máximo de 8 ciclos, não sendo necessário seu uso contínuo.(AU)

Rituximabe para o tratamento de linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo / Rituximab for the treatment of follicular, CD20 positive, B-cell non-Hodgkin's lymphoma

Tecnologia: rituximabe (MabThera®). Indicação: 1ª linha de tratamento do linfoma não-Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo (indução em combinação com quimioterapia, seguido pela manutenção, após resposta à terapia inicial). Comparador: Quimioterapia padrão (QT) + observação. Demandante: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Contexto: O Linfoma não-Hodgkin (LNH) é um câncer do tecido linfático, que causa aumento dos gânglios linfáticos e sintomas generalizados. É uma doença incurável, com média de sobrevida entre 6 a 10 anos. Nos estádios iniciais (I e II), a radioterapia é o tratamento de escolha e resulta em índices de sobrevida global em 10 anos entre 60-80%, com sobrevida média aproximada de 19 anos. A maioria dos pacientes tem doença em estádio avançado (III e IV) no momento do diagnóstico, sendo indicada a quimioterapia. Os pacientes assintomáticos não necessitam de tratamento imediato. O rituximabe já está incorporado no SUS para o tratamento de outras duas doenças: linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B e artrite reumatoide. Evidências científicas: Os estudos apresentados pelo demandante e pelo PTC elaborado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/SCTIE/MS) mostraram que o tratamento de indução com rituximabe + QT aumentou significativamente a sobrevida global comparado a QT sozinho. Estes estudos apresentaram boa qualidade metodológica, mas com limitações relacionadas às características dos estudos primários, como diversos esquemas de QT utilizados e a inclusão de pacientes refratários ou em recaída. O tratamento de manutenção foi avaliado por uma metanálise, que não mostrou diferença estatisticamente significativa na sobrevida global nos pacientes tratados com rituximabe em 1ª linha em comparação com a observação. Essa metanálise mostrou resultados favoráveis apenas em pacientes refratários nos tratamentos anteriores ou que tiveram recaída da doença. Avaliação econômica: O estudo de custo-efetividade enviado pelo demandante apresentou grandes limitações que prejudicaram a clareza das informações, dentre elas a utilização de um modelo de Markov cuja pergunta de pesquisa foi diferente da proposta apresentada pelo demandante, tendo como objetivo avaliar o uso do tratamento de manutenção com rituximabe e partindo do pressuposto que todos os pacientes já utilizam o rituximabe em indução. Decisão: a recomendação inicial da CONITEC foi pela não incorporação da tecnologia. A consulta pública recebeu 34 contribuições e, após a análise das mesmas, o plenário decidiu por manter a recomendação de não incorporação do Rituximabe, da forma como foi a solicitação do demandante (indução + manutenção), para o tratamento do linfoma não-hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo. No entanto, o plenário reconheceu que o medicamento possui importante papel no tratamento da doença em questão no que diz respeito ao chamado tratamento de indução. Desta forma, a Secretaria de Atenção à Saúde - SAS/MS apresentou uma análise para melhor definir o uso do medicamento no SUS, assim como o seu impacto orçamentário. Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 05/06/2013 deliberaram, por unanimidade, por não recomendar a incorporação do Rituximabe, da forma como foi a solicitação do demandante (indução + manutenção), para o tratamento do linfoma não-hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo. Portaria Nº 40, de 23 de agosto de 2013 - Decisão de não incorporar o medicamento rituximabe para o tratamento de linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo nas condições propostas pelo demandante (indução e manutenção em primeira linha) no Sistema Único de Saúde (SUS).