ABSTRACT
ANTECECENTES: El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna derivada generalmente de los ganglios linfáticos con alta tasa de curación con la combinación de agentes citotóxicos (ABVD). Sin embargo, el 30% presenta episodios de refractariedad o recaída. El tratamiento de elección en estos pacientes es la quimioterapia a alta dosis y el TPH autólogo. Sin embargo, el 50% de pacientes son refractarios o recaen luego de ser trasplantados, sin lograr el objetivo principal: alcanzar curación del cáncer. Se plantea la pregunta PICO siguiente: "En los pacientes con diagnóstico de linfoma de Hodgkin CD 30(+) post TPH autólogo, ¿Cuál es la eficacia y seguridad de la aplicación de brentuximab vedotina como tratamiento de consolidación en comparación con observación?" Se realizo una búsqueda sistemática en COCHRANE y MEDLINE para encontrar revisiones sistemáticas/metaanálisis que respondan la pregunta PICO planteada. De la misma forma, se buscó en sumarios médicos (Uptodate) y repositorios (BRISA y TRIP DATA BASE), para valorar las evaluaciones de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica que realizan alguna recomendación sobre la intervención de interés. TECNOLOGÍA: Las agencias reguladoras internacionales, FDA y EMA, recomiendan el uso de brentuximab vedotin como consolidación post trasplante en pacientes con factores de riesgo de recurrencia desde julio del 2011 y octubre del 2012, respectivamente. DISCUSIÓN: El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna derivada generalmente de los ganglios, con alta tasa de curación con la combinación de agentes citotóxicos (ABVD). Sin embargo, el 30% presenta episodios de refractariedad o recaída. El tratamiento de elección en estos pacientes es la quimioterapia a alta dosis y el TPH autólogo. Sin embargo, el 50% en pacientes son refractarios o recaen luego de ser trasplantados, sin lograr el objetivo principal: alcanzar curación del cáncer. Los sumarios médicos sugieren el uso de Brentuximab vedotin como terapia de consolidación luego del trasplante en pacientes con factores de riesgo (refractario primario o recaída <12 meses, respuesta menos que completa a la terapia de rescate, síntomas B y/o enfermedad extra ganglionar durante la recaída y la necesidad de uso de ≥ 2 terapias de rescate) con el objetivo de disminuir el riesgo de recurrencia post trasplante. Las guías de práctica clínica internacionales; como la NCCN (2022), Servicio de Salud de Alberta (2021) y ESMO (2020) sugieren el uso de brentuximab en pacientes con linfoma de Hodgkin post trasplantados con factores de riesgo para recurrencia. La cantidad de evidencia que sustenta el uso de Brentuximab vedotin en este escenario es limitada. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE y COCHRANE, sin embargo, no se logró encontrar una revisión sistemática/metaanálisis que responda la pregunta PICO. Se encontró un ensayo clínico aleatorizado fase III, el estudio AETHERA, el cual reporto una mejora estadísticamente significativa en la SLP al dar Brentuximab vedotin como terapia de consolidación post trasplante en los pacientes con factores de riesgo (42.9 meses versus 24.1 meses; HR 0.57, IC 95% 0.40-0.81, p = 0.001). Los pacientes con mayor cantidad de factores de riesgo obtuvieron HR más profundos. Los pacientes con ≥ 1, ≥ 2 y ≥ 3 factores de riesgo presentaron HR de 0.57 (0.40-0.81), 0.49 (0.34-0.71) y HR de 0.43 (0.27-0.68). Sin embargo, no hubo beneficio en sobrevida global, aunque si se presentó una tendencia marcada a profundizarse el HR de SG conforme mayor cantidad de factores de riesgo presentados. Si bien es evidente el beneficio en SLP, no se traduce en una mejora estadística en SG, lo cual debería considerarse el objetivo primario del estudio. Sin embargo, remarcamos que los pacientes que recibieron placebo y recayeron, recibieron Brentuximab vedotin. Es probable que el crossover comprometa los resultados finales en sobrevida global, no permitiendo obtener conclusiones definitivas en este desenlace. Las agencias reguladoras internacionales (FDA y EMA) recomiendan el uso de Brentuximab vedotin como consolidación post trasplante de pacientes con factores de riesgo de recurrencia. En el INEN, durante el año 2021, cinco pacientes recibieron terapia con Brentuximab vedotin como consolidación post trasplante. El 60% (3) tenían sexo masculino y el rango de edad correspondía entre los 22-36 años. Todos los pacientes tenían diagnóstico de linfoma de Hodgkin, el 60% (3) debuto con EC III mientras que el 40% con estadio II (2). Todos los pacientes recibieron terapia estándar con la combinación ABVD, el 60% (3) fueron catalogados como refractarios a enfermedad mientras que el 40% (2) recayó dentro del año de haber recibido ABVD. Dos pacientes recibieron como esquema previo al trasplante combinación de quimioterapia asociadas con Brentuximab (IGEV y DHAP). La mayoría de los pacientes (60%) recibió 16 cursos de Brentuximab vedotin, 20% (1) recibió 15 y el 20% restante (1) recibió 12 ciclos. El 60% de pacientes finalizo Brentuximab vedotin entre febrero-marzo y el 40% durante noviembre-diciembre 2021. Uno de los pacientes se perdió de vista por motivos extra médicos desde febrero del 2021, el resto continuó en seguimiento activo por el departamento de medicina hasta el momento en que se elaboró el presente informe. Remarcamos que, ninguno de los pacientes tratados con Brentuximab vedotin como consolidación post trasplante durante el año 2021, presentaron recurrencia de enfermedad. Los eventos adversos presentados son: pancitopenia grado 1, fatiga grado 1, dermatopatía grado 1, neuropatía grado 1-2 y hipertransaminasemia grado 2. Solo un paciente presento hipertransaminasemia grado 3. Se presentó la evidencia científica disponible en una reunión multidisciplinaria y se discutió la aplicación de la tecnología en el INEN. Se presento la evidencia científica disponible en una reunión multidisciplinaria y se discutió la aplicación de la tecnología en el INEN. Se determinó que el beneficio de la aplicación de Brentuximab vedotin es significativo sobre la supervivencia en esta población de pobre pronostico (≥1 factor de riesgo para recurrencia del estudio AETHERA), con leve toxicidad y sin otra opción de tratamiento que reduzca el riesgo de recaída. Se concluye que el balance entre los efectos favorables deseables favorece la aplicación de Brentuximab. Se determina que la aplicación de esta tecnología probablemente aumente la equidad en salud y es factible su uso en el INEN. Luego de la emisión de los votos correspondientes, se concluye apoyar el uso de Brentuximab vedotin en los pacientes con linfoma de Hodgkin trasplantados con criterios de riesgo (≥1 factor de riesgo del estudio AETHERA). CONCLUSIONES: Los pacientes con linfoma de Hodgkin refractarios/recurrentes < 12 m son una población de mal pronóstico. El 50% de los pacientes trasplantados recaen después del TPH. Sumarios y guías internacionales recomiendan el uso de Brentuximab vedotin como consolidación en LH trasplantados con factores de riesgo. La evidencia del tratamiento con Brentuximab vedotin es limitada como terapia de consolidación. Brentuximab vedotin mejora significativamente la SLP en pacientes con linfoma CD 30+ post trasplantados y es una terapia segura, con escasa toxicidad. Agencias reguladoras internacionales (FDA, EMA) validan el uso de Brentuximab vedotin como terapia de consolidación La experiencia en el INEN (año 2021) reporta que Brentuximab vedotin fue seguro y eficaz como régimen de consolidación. Se presentó la evidencia científica disponible sobre la tecnología sanitaria en reunión multidisciplinaria con la Unidad Funcional de Tecnologías Sanitarias (UFETS). Luego de analizar los resultados, se concluye en la aprobación del uso de Brentuximab vedotin como consolidación en los pacientes con diagnóstico de linfoma de Hodgkin trasplantados con criterios de riesgo (≥ 1 factor de riesgo).
Subject(s)
Humans , Hodgkin Disease/drug therapy , Transplant Recipients , Brentuximab Vedotin/therapeutic use , Health Evaluation , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
ANTECEDENTES: Este dictamen ha sido elaborado en el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tencologías sanitarias, la cual fue aprobada mediante la Resolución N° 111-IETSI-ESSALUD-2021 del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Bajo dicho contexto, el presente documento expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de brentuximab más quimioterapia para el tratamiento de linfoma periférico de células T, subtipo anaplásico de células grandes, sistémico, CD30+ ALK-, en pacientes sin tratamiento previo. ASPECTOS GENERALES: En el Dictamen Preliminar N° 003-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2017 se detalla los aspectos generales de los linfomas no Hodgkin de células T anaplásicos. Brevemente, los linfomas son neoplasias del sistema linfático. Éstos se dividen en los linfomas de ........ Hodgkin (LH) y linfomas no Hodgkin (LNH). Específicamente, dentro de los LNH, los 04. linfomas periféricos de células T (LPCT) son agresivos y raros y se encuentran dentro del grupo de los trastornos linfoproliferativos CD30 positivo que afectan a los ganglios linfáticos y las regiones extraganglionares. Por otro lado, los linfomas anaplásicos de células grandes (ALCL, por sus siglas en inglés) constituyen aproximadamente el 3 % de los LNH y cerca del 15 % de los linfomas periféricos (Morton et al., 2006). La presencia de la mutación (translocación cromosómica) en el gen ALK se ha asociado con un mejor pronóstico clínico que aquellos tumores que no presentan dicha mutación (ALK negativo). En un análisis de sobrevida a los cincos años, publicado por Gayscone et al., se observó que la sobrevida de los pacientes ALK positivo era de aproximadamente 93 %, mientras que en los pacientes ALK negativo éste fue de alrededor de 37 %. Asimismo, se estima que aproximadamente el 60 % de los ALCL, CD30 positivo son ALK positivo (Gascoyne et al., 1999). En general, los pacientes con ALCL tienen características clínicas similares a otros linfomas agresivos con adenopatías de rápido crecimiento, y aproximadamente dos tercios de los pacientes debutan con estadio III o IV y compromiso extra-nodal (Kadin & Carpenter, 2003). El ALCL representa cerca del 3 % de los LNH en adultos y del 10 al 20 % de los LNH en niños. No obstante, el ALCL ALK negativo suele ocurrir en adultos mayores con una edad media de 55 años (Stein et al., 2000). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de brentuximab en el tratamiento de linfoma de células T anaplásico, ALK negativo. Esta búsqueda se realizó utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como el Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), The Scottish Medicines Consortium (SMC), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica y hematológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), The European Society of Medical Oncology (ESMO), y The American Society of Hematology (ASH). Finalmente, se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y The International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Las estrategias de la búsqueda para identificar la evidencia de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se encuentran en las Tablas 1, 2 y 3 del Material Suplementario. La búsqueda de literatura consideró GPC, priorizando aquellas que elaboraran recomendaciones basadas en la evidencia; considerando además aquellas guías de referencia para los servicios de oncología y hematología de la institución; ETS; revisiones sistemáticas con meta-análisis de ECA; y ECA que abordaran la pregunta PICO del presente dictamen. Se incluyeron las publicaciones en inglés y español. Se excluyeron los ensayos clínicos no aleatorizados, los estudios observacionales, las series de casos, los reportes de casos, las cartas al editor, los comentarios, las editoriales y los resúmenes de congresos. La selección de los estudios fue llevada a cabo en dos fases. La primera fase por título y resúmenes fue realizada por dos evaluadores de manera independiente a través del aplicativo web Rayyan (https://rayyan.qcri.org), la cual permitió preseleccionar los estudios a incluir y/o los que requerían más información para decidir. La segunda fase fue realizada por un evaluador y consistió en la revisión de los criterios de elegibilidad empleando el texto completo de los estudios que fueron preseleccionados. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar seis publicaciones que aportan información de relevancia para fines de la presente actualización: dos GPC, la guía de National Comprehensive Cancer Network (NCCN, 2021) y la guía de British Society for Hematology(Fox et al., 2021); dos ETS(CADTH, 2020; NICE, 2020), y dos publicaciones del ECA ECHELON-2 (Horwitz et al., 20191, 2021). Este ensayo ha sido utilizado como la evidencia central en las recomendaciones de las GPC y en las ETS, y es considerado como la evidencia central de la presente evaluación. CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de brentuximab para el diagnóstico de linfoma periférico de células T, anaplásico de células grandes sistémico, CD30 positivo y ALK negativo, en pacientes sin tratamiento previo.
Subject(s)
Humans , Lymphoma, T-Cell, Peripheral/drug therapy , Lymphoma, Large-Cell, Anaplastic/drug therapy , Anaplastic Lymphoma Kinase , Brentuximab Vedotin/therapeutic use , Efficacy , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en el tratamiento del linfoma de Hodgkin CD30+ que han recaído o son refractarios a dos o más líneas de quimioterapia y que son tributarios de TCH. El Linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia maligna de las células B, poco frecuente y representa el 10% de los linfomas. Su curva de distribución en cuanto a la edad es bimodal, presentando una incidencia incrementada en jóvenes de entre 15 a 30 años de edad, y en adultos de 55 años o más. La mayoría de los pacientes con LH lograrán una respuesta completa después del tratamiento inicial y conseguirán remisión de la enfermedad a largo plazo. Sin embargo, recurren entre el 10 y 15% de los pacientes con pronóstico favorable (estadios I y II) y entre el 15 al 30% de los pacientes con estadios clínicos más avanzados. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de literatura publicada sobre brentuximab vedotin en el tratamiento de LH previo a TPH, en pacientes que hayan fallado a dos líneas de quimioterapia. La búsqueda se hizo en las bases de datos Medline y Tripdatabase. Adicionalmente, se realizaron búsquedas en los portales web de entidades que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica: The Cochrane Library, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, National Guideline of Clearinghouse (NGC), European Society For Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de los Estados Unidos, y The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) de Escocia. RESULTADOS: En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: A la fecha, no se ha evaluado los efectos de beneficio y daño del uso de brentuximab en comparación con los de cuidados convencionales, en los pacientes con Linfoma Hodgkin CD30+ recurrente o refractario a dos o más líneas de quimioterapia y tributarios a trasplante de progenitores hematopoyéticos. Las GPCs consultadas no contienen recomendaciones específicas para esta población, solo se limitan a repetir las indicaciones para las cuales las agencias reguladoras aprobaron su uso, las cuales incluyen a pacientes que han recaído a dos o más líneas de quimioterapia, pero que no son tributarios a TCH. Idealmente, se requiere de un ensayo que asegure la inclusión de la población de interés para este dictamen. Para ello, los participantes no solo deben acreditar que han sufrido una segunda o posterior recaída, sino que también deben acreditar que son tributarios de recibir un TCH por medio de los exámenes correspondientes. Actualmente, no se ha identificado ningún estudio publicado o en progreso dirigido a evaluar los efectos de brentuximab vedotin en la población con diagnóstico de LH CD 30+ que han recaído o son refractarios a dos o más líneas de quimioterapia y que son tributarios de recibir un TCH. Por lo tanto, no existe evidencia respecto a la eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en esta población. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI, no aprueba el uso de brentuximab vedotin para el tratamiento de pacientes con LH que son refractarios o recurrentes a dos o más líneas de quimioterapia y que son tributarios a TCH.