Cemiplimab (Libtayo®) en carcinoma cutáneo de células escamosas avanzado / Cemiplimab (Libtayo®) in advanced cutaneous squamous cell carcinoma

INTRODUCCIÓN: El carcinoma escamoso es el segundo tumor de piel más frecuente y el responsable de al menos el 20 % de las muertes asociadas al cáncer cutáneo. Junto a las neoplasias malignas de células basales son conocidos colectivamente como cánceres de piel no melanocíticos o carcinomas de queratinocitos. Varios factores de riesgo están asociados con su desarrollo sin embargo el carcinógeno ambiental más reconocido es la luz solar. Afecta principalmente a personas de edad avanzada debido a la acumulación del daño solar o de la exposición a carcinógenos, así como también en poblaciones específicas como los inmunodeprimidos. En estadios tempranos los objetivos principales del tratamiento del cáncer de piel de células escamosas son la extirpación completa del tumor y la preservación máxima de la función y la estética. Generalmente tienen un buen pronóstico, con una sobrevida mayor del 90% a los 5 años. Sin embargo, hasta un 4-6 % de los pacientes presentarán recidivas locorregionales y metástasis a distancia, con sobrevidas a 10 años del 20% en el caso de la enfermedad locorregional avanzada y menor del 10% en el de la enfermedad metastásica. 1­3 En estos pacientes la radioterapia puede indicarse en tumores no resecables o en aquellas personas que no sean operables. El tratamiento sistémico se reserva para los casos que no pueden tratarse con intención curativa ni mediante cirugía y/o radioterapia debido a una extensa diseminación local y/o regional o ante la existencia de metástasis distantes. Dentro de las opciones se encuentran el uso de inhibidores del punto de control inmunitario (ej. pembrolizumab), el uso de quimioterapia sistémica (ej. carboplatino más paclitaxel) o inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (ej. Cetuximab. En este documento se plantea evaluar la eficacia y seguridad del uso de cemiplimab en pacientes con diagnóstico de carcinoma cutáneo de células escamosas avanzado. TECNOLOGÍA: Cemiplimab es un anticuerpo monoclonal humanizado (tipo IgG4) que se une al receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con sus ligandos PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de las células T, involucrado en el control de las respuestas inmunitarias. El bloqueo selectivo de las interacciones de PD-L1/PD-1 y PD-L1/CD80 potencia las respuestas inmunitarias antitumorales e incrementa la activación de las células T. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de cemiplimab en pacientes con diagnóstico de carcinoma cutáneo de células escamosas avanzado. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. EVIDENCIA CLÍNICA: Rischin y col. publicaron en el año 2021 los resultados de un ensayo clínico abierto y no aleatorizado con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad cemiplimab en adultos con diagnóstico de carcinoma cutáneo de células escamosas metastásico o localmente avanzado que no son candidatos para cirugía o radioterapia (estudio de fase II denominado R2810-ONC1540; NCT02760498). 6 Fueron excluidos aquellos pacientes enfermedad autoinmune que requirió tratamiento sistémico con agentes inmunosupresores en los últimos 5 años; historia de trasplante de órgano sólido; tratamiento previo con anti-PD-1/PD-L1 entre otras situaciones clínicas. El objetivo primario del estudio fue la tasa de respuesta objetiva confirmada (TRO), evaluada mediante una revisión central independiente. Los pacientes fueron enrolados en tres cohortes: pacientes con enfermedad metastásica (cohortes 1 y 3) o localmente avanzada (cohorte 2). Las cohortes 1 y 2 recibieron cemiplimab a una dosis de 3 mg/kg cada dos semanas, mientras que la cohorte 3 lo recibió 350 mg cada tres semanas. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de cemiplimab en adultos con carcinoma cutáneo de células escamosas metastásico o localmente avanzado que no son candidatos a tratamiento curativo se basa en un único ensayo clínico no aleatorizado. Este estudio mostraría que en aquellos pacientes que utilizaron cemiplimab las tasas de respuesta serían cercanas al 46,1% y que el 17,% de los participantes experimentaría eventos adversos severos al mediano plazo. La seguridad y eficacia frente a otras opciones disponibles no puede ser establecida debido a que no se encontraron estudios comparativos. Las recomendaciones relevadas lo mencionan como una opción terapéutica más para el tratamiento en pacientes con carcinoma cutáneo de células escamosas metastásico o localmente avanzado que no han recibido previamente otro inhibidor de puntos de control. Su comercialización en la indicación evaluada se encuentra autorizada por las agencias regulatorias de los Estados Unidos y Europa; sin embargo, en Reino Unido y Canadá su cobertura se haya limitada a un acuerdo de comercialización con un descuento en el precio de venta. Utilizando precios de referencia internacionales el costo de adquisición para un ciclo de tratamiento oscilaría de los 5.500 a 10.000 dólares.

Eficacia y seguridad del uso de pembrolizumab en pacientes con cáncer de piel de células escamosas en enfermedad metastásica / Efficacy and safety of pembrolizumab use in patients with squamous cell skin cancer in metastatic disease

INTECEDENTES: Mediante Decreto Supremo N° 004-2022-SA, de fecha 30 de marzo de 2022, se aprobó el Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional del Cáncer; la cual establece disposiciones técnicas para implementar la Ley, entre ellas: El Instituto Nacional de Salud (INS) en coordinación con la Red Nacional de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (RENETSA), elaborará y aprobará los documentos normativos necesarios para realizar las evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) multicriterio de tal forma que todos sus miembros estandaricen sus procesos de ETS; y el Ministerio de Salud (MINSA) elaborará y aprobará los documentos normativos que establezcan el umbral de alto costo para el tratamiento de enfermedades oncológicas. Sin embargo, a la fecha aún no se han publicado ninguno de estos documentos; por lo que, no se podría determinar qué medicamentos superarían el umbral de alto costo y tendrían que ser remitidos a RENETSA. Por lo tanto, con los elementos disponibles a la fecha, aún no se puede seguir el proceso establecido en el Decreto Supremo N° 004-2022-SA y para evitar retrasar la atención de los asegurados el IETSI continua con el proceso de evaluación de tecnologías sanitarias de acuerdo a lo establecido en la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, "Normativa para la autorización y uso de productos farmacéuticos no incluidos en el Petitorio Farmacológico de EsSalud", proceso que se encuentra enmarcado en la normativa nacional. ASPECTOS GENERALES: El carcinoma de células escamosas (CCE), se origina en las células escamosas de la capa externa de la piel y en las membranas mucosas. Estas últimas recubren las vías respiratorias y los intestinos. Cuando el cáncer se desarrolla en el epitelio mucoso de la cavidad oral, laringe o/y faringe, se le conoce específicamente como carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, por sus siglas en inglés)(Johnson et al. 2020). Este tipo específico de CCE, está fuera del alcance de la presente evaluación. Por otro lado, cuando este se desarrolla en la piel, se denomina CCE de piel o cutáneo. La presente evaluación, es con respecto al CCE de piel o cutáneo. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de pembrolizumab en pacientes con CCE de piel en enfermedad metastásica. Esta búsqueda se realizó utilizando los buscadores: National Library of Medicine (PubMed-MEDLINE), Cochrane Library, Web of Science y LILACS. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Comissáo nacional de incorporaoáo de tecnologías no sus (CONITEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el portal de la Base V. PE TA A 1. Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), el 01. repositorio institucional de la DIGEMID, entre otras. Esta búsqueda se completó revisando tu9 publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica y dermatológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), uropean Society for Medical Oncology (ESMO) y British Association of Dermatologists (BAD). ). Finalmente, se realizó una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Las estrategias de la búsqueda para identificar la evidencia de ECA se encuentran en las Tabla A, B, C y D del Material Suplementario. RESULTADOS: Luego de la búsqueda realizada hasta el 5 de julio del 2022, se identificaron e incluyeron en el presente documento la guía de NCCN V2.2002 de cáncer de piel de células escamosas (NCCN 2022), la guía de BAD para el manejo de personas con carcinoma cutáneo de células escamosas (Keohane et al. 2021) y tres publicaciones del ensayo pivotal de aprobación de uso de pembrolizumab en pacientes con CCE de piel recurrente o metastásico: KEYNOTE-629 (Grob et al. 2020; Hughes, Munoz-Couselo, et al. 2021; Hughes, Mendoza, et al. 2021). Se excluyeron dos publicaciones, la de Geiger et al., 2019 y Mehta et al., 2021. La primera publicación por Geiger et al., por ser un documento tipo resumen de congreso donde se presentan resultados del ECA KEYNOTE-630 de fase III, el cual incluye pacientes con enfermedad de alto riesgo localmente avanzada, luego de resección quirúrgica y radioterapia; los cuales no pertenecen a la población objetivo del presente dictamen. Por su parte, la publicación de Mehta et al., fue excluida porque esta es una RS con MA cuyo objetivo es evaluar el uso de inmunoterapia en general, por lo cual no solo evaluó estudios en relación a pembrolizumab. Con respecto a la evidencia específica de pembrolizumab considerada en Mehta et al., esta incluye la publicación de Yushack et al., 2019, el cual es un resumen de congreso; la publicación de Maubec et al., 2020, que es un ensayo pequeño (n=57), de fase II no comparativo, donde no se incluyeron pacientes que hubieran recibido quimioterapia curativa o en adyuvancia; y la publicación de Grob et al., 2020 del ensayo KEYNOTE-629 de fase II no comparativo, el cual ya se encuentra incluido en la presente evaluación por ser el ensayo pivotal de aprobación de pembrolizumab en la población de interés. CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de pembrolizumab en pacientes con cáncer de piel de células escamosas con enfermedad metastásica.

Cetuximabe para tratamento do carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado / Cetuximab for treatment of locally advanced head and neck squamous cell carcinoma

Tecnologia: CETUXIMABE (ERBTUX®). Indicação: Câncer de cabeça e pescoço localmente avançado (estágio III e IV). Demandante: MERCK SA. Contexto: O câncer de cabeça e pescoço envolve um conjunto de localizações variadas dentro das regiões da cabeça e do pescoço. O tratamento do cancer de cabeça e pescoço locoregional avançado tem como base a cirurgia e a radioterapia. Recentemente, benefício adicional foi obtido com radioterapia fracionada e com a combinação de quimioterapia. No entanto, o uso associado, a quimioradioterapia, aumenta a toxicidade com graus proibitivo de uso. Desta forma, alguns pacientes que não podem ser tratados com a associação de quimioterapia mais radioterapia, poderiam ter outra alternativa com o uso do Cetuximabe (Erbitux®) associado a radioterapia, com a intenção de aumentar os efeitos do tratamento sobre as células cancerígenas. Pergunta: Pacientes com diagnóstico de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado, que não podem ser tratados com a associação de quimioterapia mais radioterapia, poderiam se beneficiar do uso do cetuximabe associado a radioterapia padrão em relação ao controle locoregional da doença e da sobrevida global. Evidências científicas: Foi encontrado somente um ensaio clínico e um segundo estudo que é apresenta o seguimento de 5 anos do primeiro estudo (Bonner et al. 2006 e 2010). Os autores demonstraram um aumento no tempo da mediana de controle locoregional de 10 meses, HR=0,68 (IC95% 0,52 - 0,89), p<0,01 e um aumento no tempo da mediana na sobrevida geral de 20 meses, HR=0,74 (IC95% 0,57 - 0,97). Avaliação econômica: A avaliação econômica foi apresentada com 3 horizontes temporais, 5 anos, 10 anos e lifetime. A perspectiva do estudo utilizada foi a do SUS. O modelo apresentado é simples mas utiliza os estados de saúde, relevantes. No entanto, não apresenta validação interna e externa justificada. Para popular o modelo os dados de eficácia foram tirados das curvas de sobrevida do único ensaio clínico existente para o estudos dos 5 anos e para o estudo de 10 anos e lifetime os dados foram extrapolados deste mesmo estudo. Somente o custo direto foi utilizado, devido a utilização da perspectiva SUS. Os valores dos custos diretos foram retirados de bancos de dados que a CONITEC recomenda, pois são de bancos de consulta pública na sua grande maioria. A limitação da avaliação apresenta-se referente a alguns métodos na extrapolação dos dados do ensaio e na transparência (traço) na geração dos valores de anos de vida e dos custos gerados pelo estudo. Avaliação de Impacto Orçamentário: A avaliação encontra-se dentro das diretrizes do Ministério da Saúde. Discussão: O benefício desta tecnologia é baseado em apenas um ensaio clínico, que apresenta algumas limitações metodológicas, principalmente relacionada com a população utilizada no ensaio. Além disso os resultados apresentados na avaliação econômica não segue o rigor metodológico, principalmente na população dos estados de transição superestimando o tamanho do efeito. O impacto orçamentário apresentado utiliza de pressupostos com algumas fontes de origem duvidosa. Todo o documento apresentado a CONITEC demonstra diversos pontos de incerteza, no qual impossibilita a tomada de decisão a favor da incorporação, conforme solicitado. Portaria sctie-ms nº 57, de 10 de dezembro de 2013 - Torna pública a decisão de não incorporar o cetuximabe para tratamento do carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado no Sistema Único de Saúde - SUS.