Belimumabe intravenoso para o tratamento adjuvante de pacientes adultos com lúpus eritematoso sistêmico com alto grau de atividade apesar da terapia padrão e que apresentem falha terapêutica a dois imunossupressores prévios / Intravenous belimumab for the adjuvant treatment of adult patients with systemic lupus erythematosus with a high degree of activity despite standard therapy and who experience treatment failure in two cases previous immunosuppressants

INTRODUÇÃO: O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune multissistêmica crônica, que apresenta características polimórficas, com destaque para sintomas constitucionais, erupção cutânea e artrite. Também pode levar a complicações graves, como nefrite lúpica, citopenias autoimunes e doenças do sistema nervoso. Além da atividade de doença, o uso contínuo de corticoide em altas doses é associado a maiores danos acumulados e óbitos. O objetivo do tratamento é controlar a atividade da doença e evitar o surgimento de fatores de risco para complicações,sendo utilizados medicamentos como antimaláricos, corticoides e imunossupressores. Após a remissão clínica, recomenda-se a redução gradual das doses dos medicamentos, mantendo o uso da hidroxicloroquina. RECOMENDAÇÕES ANTERIORES DA CONITEC: Em 2018, o Plenário da Conitec deliberou por unanimidade pela não incorporação do belimumabe para o tratamento de LES no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS), conforme Relatório de Recomendação nº 344. Na ocasião, a pergunta de pesquisa se diferiu em relação aos desfechos e tipo de estudo, considerando-se apenas a melhora no Systemic Lupus Erythemathosus Response Index (SRI) e meta-análises de ensaios clínicos randomizados (ECRs), respectivamente. A

Eficacia y seguridad de rituximab en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica no tributarios de tratamiento con ciclofosfamida / Efficacy and safety of rituximab in adult patients with granulomatosis with polyangiitis or microscopic polyangiitis not subject to treatment with cyclophosphamide

INTRODUCCIÓN: La granulomatosis con poliangeítis (GPA, conocida anteriormente como granulomatosis de Wegener) y la poliangeítis microscópica (PAM) son dos formas de vasculitis autoinmunes asociadas a autoanticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA), de ahí su denominación de vasculitis ANCA-positivas. La prevalencia de la GPA es de 13 por 100,000 personas en el Reino Unido (2008), de cinco a 16 por 100,000 personas en el norte de Europa y de tres por 100,000 personas en Estados Unidos. Para la PAM, se ha reportado una incidencia general en un rango de 2.7 a 94 por millón, siendo algo más frecuente en hombres respecto a mujeres (razón de 1.8:1) y en adultos de 50 a más años. No se tienen datos sobre la prevalencia o incidencia de estas vasculitis en población peruana. En cuanto a la terapia para la GPA o PAM, está se enfoca en dos momentos: inducción de la remisión (con terapia inmunosupresora inicial) y mantenimiento de la remisión (con terapia inmunosupresora durante un período variable con la finalidad de prevenir recaída de la enfermedad). La terapia inmunosupresora busca lograr la remisión completa de la enfermedad, definida como la ausencia de enfermedad activa (ausencia de cualquier manifestación clínica que se considere secundaria a una vasculitis activa en curso). Para la fase de inducción de la remisión de la vasculitis, en EsSalud se dispone de ciclofosfamida 1g en ampolla y de ciclofosfamida 50 mg en tableta. A pesar de ello, existe la necesidad de disponer de una alternativa específica para la inducción de la remisión de la enfermedad en pacientes que presentan refractariedad, recaída o contraindicación a la terapia con ciclofosfamida. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de rituximab en combinación con glucocorticoides en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica no tributarios de tratamiento con ciclofosfamida para la inducción de la completa remisión de la enfermedad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Rituximab: Rituximab (MabThera®, Roche) es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano que se une al antígeno CD20 (expresado en los linfocitos pre-B y B maduros, presente en más del 95 % de todos los linfomas no-Hodgkin de células B). Rituximab actuaría a través de la lisis celular mediada por citotoxicidad dependiente del complemento, por la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediada por uno o más receptores Fcγ de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK) y por inducción de la muerte celular por apoptosis (European Medicines Agency 2016). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de rituximab en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica no tributarios de tratamiento con ciclofosfamida.  Para la identificación de documentos de interés para el presente dictamen, se buscó evidencia disponible en las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicional a ello, se realizó una búsqueda en sitios web pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el portal BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas) y sitios web de organizaciones internacionales en reumatología. Por último, se llevó a cabo una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health. RESULTADOS: se presenta los documentos incluidos según su tipo: Guías de práctica clínica (GPC), Evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), Revisiones sistemáticas (RS), Ensayos clínicos. CONCLUSIONES: Las GPC de EULAR/ERA-EDTA y Harigai et al., indican que las terapias de glucocorticoides más ciclofosfamida o rituximab son alternativas para el paciente con vasculitis ANCA-positiva. La GPC de EULAR/ERA-EDTA, brinda como recomendación específica para la población con refractariedad a ciclofosfamida cambiar la terapia a rituximab, no dando una recomendación para el paciente con contraindicación de uso de ciclofosfamida. La GPC realizada por Harigai et al., no brinda una recomendación específica para la población de interés. Sobre las ETS de SMC y NICE, se señala que el empleo de rituximab es útil para inducir la remisión en paciente con vasculitis ANCA-positivas. SMC señala que no hay evidencia para recomendar el uso rutinario de rituximab en los regímenes de inducción o mantenimiento en pacientes con GPA o PAM, siendo que puede considerarse como alternativa para el tratamiento de la vasculitis refractaria o para el tratamiento de la vasculitis cuando los agentes convencionales están contraindicados (ciclofosfamida). Bajo la evidencia encontrada, NICE recomienda el uso de rituximab para inducir la remisión en adultos con vasculitis ANCA-positivas sólo si un tratamiento adicional con ciclofosfamida superaría la dosis máxima acumulable de ciclofosfamida, o la ciclofosfamida está contraindicada o no es tolerada, la persona desea preservar fertilidad, o la enfermedad ha permanecido activa o ha progresado a pesar de un curso de ciclofosfamida de tres a seis meses, o la persona tiene una lesión maligna uroepitelial.  Como evidencia de ensayos clínicos se incluyó al estudio RAVE, un ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, doble dummy (doble simulación), de grupos paralelos, que tuvo como objetivo comparar que el tratamiento con rituximab más glucocorticoides fuera no inferior o fuera superior al tratamiento con ciclofosfamida diaria más glucocorticoides para la inducción de remisión y permitiría la interrupción de la prednisona a los seis meses de tratamiento en pacientes con vasculitis ANCA positivas de tipo GPA y PAM. La no inferioridad fue evaluada comparando el límite inferior del intervalo de confianza del 95,1% para la diferencia media de tratamiento a −20 puntos porcentuales. El estudio RAVE se incluyó como evidencia indirecta dado que el ensayo no fue desarrollado para evaluar. específicamente la tecnología en la población de la pregunta PICO planteada para esta evaluación (paciente no tributario de terapia con ciclofosfamida). Como hallazgos, se encontró una diferencia de 11 puntos porcentuales en el desenlace primario de interés (remisión completa de la enfermedad, definido por BVAS/WG de 0 y la finalización exitosa de la reducción de la prednisona a los seis meses), siendo que esta diferencia cumplió con ser estadísticamente significativa para demostrar no inferioridad (p<0.001) en el grupo de rituximab en comparación con el de ciclofosfamida. No se demostró superioridad de rituximab en comparación a ciclofosfamida para la remisión completa de la enfermedad. Para el grupo de pacientes que había presentado recaída previa al ingreso al estudio, se encontró una mayor proporción de pacientes con remisión completa en comparación al grupo de ciclofosfamida. No se encontró diferencias en la discapacidad o calidad de vida entre ambos brazos de estudio. En cuanto a la seguridad, no se encontró diferencias entre los grupos de estudio en la presencia de eventos grado ≥3 o adversos serios. Existen limitaciones para la interpretabilidad de los resultados del estudio RAVE, como una falta de justificación del punto de corte para declarar no inferioridad (limitando la interpretabilidad de la relevancia clínica de los resultados del estudio RAVE) y el no reporte del límite inferior del IC al 95% para el desenlace final del estudio y únicamente reportándose el valor p, siendo este valor el empleado por los autores para declarar no inferioridad. De esta forma, con la evidencia disponible del único ensayo (estudio RAVE), se tiene que la eficacia y seguridad de rituximab más glucocorticoides es no inferior a la terapia con ciclofosfamida + glucocorticoides en pacientes con GPA o PAM. Adicionalmente, existiría un beneficio de brindar terapia con rituximab en los pacientes con refractariedad previa a la terapia con ciclofosfamida. Las agencias SMC y NICE señalan que el nicho terapéutico de rituximab estaría en pacientes que presentan recaída, intolerancia o contraindicación a la inducción de la remisión con ciclofosfamida. En EsSalud, no se dispone de una alternativa terapéutica para pacientes con GPA o PAM no tributarios de ciclofosfamida para la inducción de la remisión de la enfermedad, existiendo un vacío terapéutico, y que la institución cuenta con experiencia para el uso de rituximab en otras condiciones clínicas. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación­ IETSI aprueba el uso de rituximab para la inducción de la remisión en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica no tributarios de tratamiento con ciclofosfamida, según lo establecido en el Anexo N°1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad del uso de ibrutinib en el tratamiento de leucemia linfática crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP) en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia / Efficacy and safety of the use of ibrutinib in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (LLP) / small cell lymphocytic lymphoma (LLC) in frail older adult patient, not tributary to chemoimmunotherapy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de LLC/LLP, en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia. La epidemiología y generalidades de la leucemia linfática crónica(LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP), se describe a detalle en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 058-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. Brevemente, en el Perú no existe data publicada con respecto a la frecuencia de esta enfermedad. No obstante, existen reportes locales donde se menciona una baja proporción de casos. Por otro lado, la edad promedio al momento de diagnóstico de esta neoplasia es de 70 años con una sobrevida global a los cinco años cercana al 80 %, la cual se ve disminuida en pacientes mayores de 75 años. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Se describe a detalle el mecanismo de acción de ibrutinib. Brevemente, este es una molécula pequeña, inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), que se une de manera irreversible al residuo 481 de la BTK, así como a otros dominios que contienen un residuo de cisteína análogo. Así, este inhibe la proliferación de los linfocitos B acelerando la muerte de las células neoplásicas. Ibrutinib fue elaborado, patentado y comercializado originalmente por Pharmacyclics Inc y luego por el laboratorio Janssen de Johnson & Johnson, como Imbruvica®. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de LLC/LLP, en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Scottish Medicines Consortium (SMC), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se complementó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica y hematológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO) y The European Society of Medical Oncology (ESMO), y The American Society of Hematology (ASH). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: En la actualidad dentro de la institución no se realiza una prueba para diferenciar a los pacientes que presentan o no la mutación TP53 o deleción 17p, con lo cual el tratamiento brindando a los pacientes no es diferenciando según el estado de mutación. No obstante, la evidencia científica es presentada diferenciando la presencia o ausencia de la mutación TP53 o deleción 17p. Es por ello que la población de la pregunta PICO del presente dictamen incluyó a toda la población en general, incluyendo pacientes con presencia o ausencia de la mutación TP53 o deleción 17p. Con ello, se consideró toda la evidencia disponible para los pacientes con LLC/LLP en primera línea no tributarios a quimioinmunoterapia. Luego de una búsqueda sistemática y revisión de la evidencia en torno al uso de ibrutinib para LLC/LLP, se encontró que el objetivo del ensayo RESONATE-2 es el que se ajusta de manera más precisa con la pregunta PICO de interés del presente dictamen, es de notar que solo se incluyen a pacientes sin la mutación TP53 o la deleción 17p. Asimismo, el RESONATE-2 es parte de la evidencia utilizada tanto en las guías de práctica clínica, como en una de las ETS incluidas en el presente documento. Así en dicho ensayo no se pudo estimar las medianas de sobrevida global (SG) en el tiempo de duración del estudio. Si bien se observa que sí hubo una diferencia estadísticamente significativa en relación al hazard ratio (HR) de sobrevida libre de progresión (SLP) y SG, favoreciendo a ibrutinib, existen limitaciones importantes en relación a ambas medidas y desenlaces, tal como se describe de manera extensa en la discusión, con lo cual no se puede concluir que exista un beneficio en el uso de ibrutinib en relación a su perfil de eficacia. Adicionalmente, no existe un artículo donde se presente de manera detallada la evaluación y resultados del análisis de calidad de vida. Así, no ha sido posible hacer una valoración de la calidad y solidez de estos, más aún cuando se trata de un ensayo de etiqueta abierta donde existe un mayor riesgo de sesgo de resultados subjetivos, tal como lo es la calidad de vida. Por último, en el tiempo de seguimiento del ensayo se observó el doble de eventos adversos serios en el grupo de ibrutinib en comparación a clorambucil. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso ibrutinib para el tratamiento de leucemia linfática crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP), en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia.