ABSTRACT
MANDAT: À la demande du fabricant CSL Behring Canada inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit du système du sang ZemairaMC, inhibiteur de l'alpha1-protéinase humain hautement purifié qui s'administre par voie intraveineuse. Au Canada, ZemairaMC est indiqué pour le traitement d'entretien/de maintien chez les adultes présentant un déficit sévère en inhibiteur de l'alpha1-protéinase (phénotypes (Z,Z), (Z, null), (null, null) ou (S, Z)) et une maladie pulmonaire cliniquement avérée. L'indication demandée pour cette évaluation est la suivante : pour le traitement d'entretien des adultes atteints d'un déficit grave en inhibiteur de l'alpha1-protéinase (par exemple, génotypes PiZZ, PiZ[nul], Pi[null, null], PiSZ ou autres allèles causant un déficit) et présentant des signes cliniques d'emphysème. L'INESSS a réalisé les évaluations des produits ProlastinMC-C Liquid, ZemairaMC et GlassiaMC, tous des alpha1-antitrypsine plasmatiques humains, en simultané. Les avis pour ces 3 produits sont publiés au même moment. DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin de documenter l'efficacité, l'innocuité et l'efficience de ZemairaMC. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation d'experts sont également présentées. Des analyses d'efficience et d'impact budgétaire ont été élaborées par l'INESSS. DIMENSION POPULATIONNELLE: Le déficit en inhibiteur de l'alpha1-protéinase, ou déficit en alpha1-antitrypsine (DAAT), est une condition génétique rare à présentation variable qui peut entraîner des symptômes pulmonaires (emphysème, bronchite chronique et bronchectasie) et hépatiques sévères et dont la progression est souvent lente. En raison des manifestations cliniques hétérogènes et souvent tardives et de la découverte de nouveaux variants pathogéniques associés à la maladie, le DAAT est une condition sous-diagnostiquée. Les traitements usuels visent l'atténuation des symptômes respiratoires et incluent les médicaments inhalés, la réhabilitation pulmonaire et, pour certains patients, la thérapie d'augmentation qui consiste en l'administration intraveineuse hebdomadaire d'alpha1-antitrypsine (AAT) dérivé du plasma. La thérapie d'augmentation a comme objectif de ralentir la progression de l'emphysème chez les individus atteints d'un DAAT. Présentement, seul le produit ProlastinMC-C est disponible au Québec et son remboursement public n'est possible que par la mesure du patient d'exception. Des traitements qui interrompent ou ralentissent la progression de l'emphysème et la détérioration des fonctions pulmonaires et hépatiques répondraient aux besoins de santé actuels, surtout s'ils permettaient d'améliorer la qualité de vie des individus atteints et de leurs proches. Une facilitation du processus d'accès à la thérapie d'augmentation est également souhaitable. DIMENSION CLINIQUE: L'évaluation de la valeur thérapeutique du produit ZemairaMC est basée sur 1 essai contrôlé à répartition aléatoire (étude RAPID-RCT) et sa prolongation (RAPID-OLE) ainsi que sur 1 essai de bioéquivalence avec ProlastinMC. Efficacité: La quantification de la densité pulmonaire par tomodensitométrie est un paramètre de substitution jugé adéquat par les experts consultés pour évaluer la progression de l'emphysème, même si les corrélations avec les manifestations cliniques de l'emphysème sont faibles. Dans l'étude RAPID-RCT, le traitement par ZemairaMC a significativement ralenti la perte de densité pulmonaire mesurée à la capacité pulmonaire totale par rapport au groupe placebo chez les individus atteints de déficit en inhibiteur de l'alpha1-protéinase. Un ralentissement de la dégradation est aussi observé dans le groupe « départ différé ¼ de la prolongation RAPID-OLE. Les résultats de la prolongation suggèrent aussi que l'effet du traitement peut se prolonger sur une période d'au moins 4 ans. En ce qui concerne les effets sur la qualité de vie liée à la santé, la fréquence des exacerbations et les fonctions respiratoires, l'utilisation de ZemairaMC n'a pas démontré de bénéfices cliniques comparativement au placebo. Le produit ZemairaMC est considéré comme bioéquivalent à ProlastinMC chez les individus atteints de déficit en inhibiteur de l'alpha1-protéinase. Innocuité:4 L'innocuité de ZemairaMC observé dans l'étude RAPID-RCT est comparable à celle du placebo. De plus, aucun nouveau signal important d'innocuité n'a été observé au cours de la prolongation RAPID-OLE. Dimension organisationnelle: Le remboursement de ProlastinMC-C est présentement offert par la mesure du patient d'exception de la RAMQ et par les régimes d'assurance privés. Dorénavant, les AAT plasmatiques devront être inscrits à la Liste des produits du système du sang du Québec et remporter un appel d'offres d'Héma-Québec pour pouvoir être distribués. Lors de ce changement de gestion, il serait prudent d'éviter les interruptions de traitement et minimiser les conséquences qui pourraient s'y lier. L'administration à domicile de ProlastinMC-C n'est pas une pratique courante au Québec. Celle-ci se fait généralement en CLSC ou en clinique spécialisée. DIMENSION ÉCONOMIQUE: Analyse d'efficience: Au prix soumis, ZemairaMC permettrait des économies de XX $ par semaine comparativement à ProlastinMC-C, dont l'efficience n'a pas été évaluée avant cette présente évaluation. Lorsque comparé à l'utilisation des meilleurs soins de soutien seuls, ZemairaMC, en ajout à ceux-ci, n'est pas efficient. Le ratio coût-utilité incrémental a été estimé entre 335 000 $ et 345 000 $ par QALY. Une réduction du prix de 90 % ou 75 % doit être présumée pour atteindre des seuils d'efficience de 50 000 $ et 100 000 $ par QALY, respectivement. Analyse d'impact budgétaire Advenant l'ajout de ZemairaMC à la Liste des produits du système du sang du Québec, une augmentation du nombre de patients peut être attendue en raison des patients utilisant actuellement ProlastinMC-C à travers le régime privé d'assurance médicaments qui poursuivraient leur traitement par inhibiteur d'AAT à travers le régime public. Cette hausse de personnes couvertes par le système public (XX %) se traduirait par des coûts supplémentaires estimés à plus de 8 M$ sur 3 ans. DIMENSION SOCIOCULTURELLE: Le Québec s'est doté en 2022 d'une politique visant à optimiser l'accès à des soins et à des services de santé de qualité qui sont adaptés aux besoins particuliers des patients atteints de maladies rares, et culturellement sensibles. Certains experts apprécient que le Québec soit à l'avant-garde pour la prise en charge de plusieurs maladies rares, dont le DAAT, par rapport à d'autres provinces canadiennes.
MANDATE: At the request of the manufacturer, CSL Behring Canada Inc., the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) conducted an evaluation of the blood system product ZemairaTM, a highly purified human alpha1-proteinase inhibitor administered intravenously. In Canada, ZemairaTM is indicated for the maintenance treatment in adults with severe alpha1-proteinase inhibitor deficiency (e.g. genotypes PiZZ, PiZ(null), Pi(null, null), PiS Z) and clinical evidence of emphysema. The indication requested for this evaluation is as follows: for the maintenance treatment of adults with severe alpha1-proteinase inhibitor deficiency (e.g., PiZZ, PiZ[null], Pi[null, null], PiSZ or other deficiency-causing alleles) and presenting clinical signs of emphysema. INESSS conducted simultaneous assessments of ProlastinTM-C Liquid, ZemairaTM and GlassiaTM, all human plasma alpha1-antitrypsin products. Recommendations for these 3 products were published at the same time. ASSESSMENT APPROACH: A data review of the literature and those provided by the manufacturer was carried out to document the efficacy, safety, and cost-effectiveness of ZemairaTM. Contextual and experiential data from expert consultation are also presented. Efficiency and budget impact analyses were developed by the INESSS. POPULATION DIMENSION: Alpha1-proteinase inhibitor deficiency, or alpha1-antitrypsin deficiency (DAAT), is a rare genetic condition with a variable presentation that can lead to severe pulmonary (emphysema, chronic bronchitis, and bronchiectasis) and hepatic symptoms, often with a slow progression. Due to the heterogeneous and often delayed clinical manifestations, and the discovery of new pathogenic variants associated with the disease, DAAT is an under-diagnosed condition. Usual treatments are aimed at alleviating respiratory symptoms and include inhaled medications, pulmonary rehabilitation and, for some patients, augmentation therapy consisting of weekly intravenous administration of plasma-derived alpha1-antitrypsin (AAT). Augmentation therapy aims to slow the progression of emphysema in individuals with DAAT. Currently, only ProlastinTM-C is available in Quebec, and public reimbursement is possible only through the "mesure du patient d'exception." Treatments that halt or slow the progression of emphysema and the deterioration of lung and liver function would meet current healthcare needs, especially if they were to improve the quality of life of sufferers and their families. Facilitating access to augmentation therapy is also desirable. CLINICAL DIMENSION ASSESSMENT: of the therapeutic value of ZemairaTM is based on 1 randomized controlled trial (RAPID-RCT) and its extension (RAPID-OLE), as well as 1 bioequivalence trial with ProlastinTM. EFFICACY: CT lung density quantification is a surrogate parameter deemed adequate by the experts consulted for evaluating emphysema progression, even if correlations with clinical manifestations of emphysema are weak. In the RAPID-RCT study, treatment with ZemairaTM significantly slowed the loss of lung density at total lung capacity compared with the placebo group in individuals with alpha1- proteinase inhibitor deficiency. Slower deterioration was also observed in the "delayed start" group of the RAPID-OLE extension. The results of the extension also suggest that the treatment effect can be maintained over a period of 4 years. Regarding effects on health-related quality of life, frequency of exacerbations and on respiratory function, ZemairaTM has not demonstrated any clinical benefit compared with a placebo. ZemairaTM is considered bioequivalent to ProlastinTM in individuals with alpha1-proteinase inhibitor deficiency. SAFETY The safety profile of ZemairaTM observed in the RAPID-RCT study is comparable to that of placebo. Moreover, no significant new safety findings were observed in the RAPIDOLE extension. ORGANIZATIONAL DIMENSION: ProlastinTM-C is currently reimbursed by the RAMQ through the "mesure du patient d'exception" and private insurance plans. From now on, plasma AATs will have to be registered on the Liste des produits du système du sang du Québec and obtain a call for tenders from Héma-Québec before they can be distributed. With this change in management, it would be prudent to avoid treatment interruptions and minimize the consequences that could arise. At the moment, home administration of ProlastinTM-C is not common practice in Quebec. It is generally administered in CLSCs or specialized clinics. ECONOMIC DIMENSION: Efficiency Analysis: At the submitted price, ZemairaTM would provide savings of $ XX per week compared with ProlastinTM-C, whose efficiency has not been evaluated prior to this assessment. When compared to the use of best supportive care alone, ZemairaTM, in addition to best supportive care, is not cost-effective. The incremental cost-utility ratio has been estimated at between $335,000 and $345,000 per QALY. A price reduction of 90% or 75% must be adopted to reach efficiency thresholds of $50,000 and $100,000 per QALY, respectively. Budget Impact Analysis: Should ZemairaTM be added to the Liste des produits du système du sang du Québec, an increase in the number of patients can be expected due to patients currently using ProlastinTM-C through private drug insurance plans to continue their AAT inhibitor treatment through the public plan. This increase in the number of people covered by the public system (XX %) would translate into additional costs estimated at over $8 million over 3 years. SOCIO-CULTURAL DIMENSION: In 2022, Quebec adopted a policy aimed at optimizing access to quality healthcare and services that are adapted to the specific needs of culturally sensitive patients and those with rare diseases. Some experts note that Quebec is at the forefront in the management of several rare diseases, including DAAT, compared to other Canadian provinces.