Eficacia y seguridad de rituximab para el tratamiento de pacientes menores de 18 años con encefalitis autoinmune refractario al tratamiento de primera línea (inmunoglobulina, pulsos corticoides y plasmaféresis) / Efficacy and safety of rituximab for the treatment of patients younger than 18 years with autoimmune encephalitis refractory to first-line therapy (immunoglobulin, corticoid pulses and plasmapheresis)

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del medicamento rituximab para el tratamiento de pacientes pediátricos con diagnóstico de encefalitis autoinmune refractarios a la inmunoterapia de primera línea. Aspectos Generales: La Encefalitis se refiere a un trastorno inflamatorio del cerebro que resulta en un estado mental alterado, convulciones, o problemas en el funcionamento del cerebro. Es de progresión rápida (menos de 6 semanas) y su incidencia estimada en paises industrializados de occidente (Finlandia, EEUU, Jutlandia, Inglaterra, Francia, Grecia, Canadá, Eslovenia) es de 6.3 a 7.4 casos por 100,000 habitantes (adultos y niños) por año y aproximadamente 10.5 a 13.8 casos por 100,000 niños por ano. Las causas de encefalitis mayormente reconocidas son las de origen infeccioso; no obstante, recientemente se ha descubierto que un 4% de las encefalitis son el resultado de la producción de anticuerpos que atacan los receptores neuronales y proteínas de superfície de las células involucradas en la transmisión sináptica, plasticidad, o excitabilidad neuronal. Tecnología Sanitaria de Interés: Rituximab: Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano que se une al antígeno CD20 localizado en la superficie de los linfocitos pre-B y B maduros. Este antígeno se encuentra tanto en células B normales como malignas. Tras la unión a CD20, rituximab destruye las células B. Los posibles mecanismos de lisis celular incluyen la citotoxidad dependiente del complemento (CDC) y la citotoxidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC); debido a ello es usado para el tratamiento de sídromes linfoproliferativoscrónicos de estirpe B, en enfermedades autoinmunes y en otras entidades donde hay proliferación de linfocitos B. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda sistemática de la evidencia, especialmente la proveniente de ensayos clínicos, con respecto a la eficacia y seguridad de rituximab en pacientes pediátricos con diagnóstico de encefalitis autoinmune en las bases de datos MEDLINE, TRIPDATABASE, ScienceDirect y LILACS. Una vez identificados los artículos que respondían a la pregunta PICO, se pasó a revisar la bibliografia incluida en dichos artículos seleccionados, con la finalidad de identificar evidencia adicional. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Guideline for Clearinghouse (NGC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), The Agency for Healthcare Research and Quality (AHQR) y The Cochrane Collaboration. Se hizo una búsqueda adicional en www.clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a a eficacia y seguridad de rituximab, en comparación a la terapia de primera línea (inmunoglobulina intravenosa, pulsos de corticoides y plasmaféresis) o placebo, como tratamiento de segunda línea en pacientes pediátricos con diagnóstico de encefalitis autonmune refractarios a la inmunoterapia de primera línea.No se encontratón ensayos clínicos aleatorizados por lo que se incluyeron resultados de estudios observacionlaes y series de casos que aportaran información relevante. CONCLUSIONES: A la fecha, no existe evidencia suficiente sobre la eficacia científica de rituximab, con respecto a la inmunoterapia de primera línea (corticoesteroides, inmunoglobulina intravenosa y plasmaféresis) o placebo, en pacientes pediátricos con diagnóstico de encefalitis autoinmune refractarioa a la inmunoterapia de primera línea en términos de mayor calidad de vida y disminución de secuelas neurológicas. No se encontraron ensayos clínicos que hayan evaluado el uso de rituximab en la población de la presente evaluación de tecnologia sanitaria. La GPC clínica encontrada para el tratamiento de este tipo de pacientes no incluyen a rituximab dentro de sus recomendaciones. Del mismo modo, la única revisión sistemática identificada concluye que existe un aparente beneficio en el uso de la inmunoterapia de segunda línea con respecto al no uso de esta, pero que estos resultados se ven afectados por sesgos de selección y de reporte. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) aprueba el uso de rituximab como alternativa de tratamiento para pacientes pediátricos con diagnóstico de encefalitis autoinmune refractarios a la inmunoterapia de primera línea. El periodo de vigencia de este dictamen es de un año y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Panel de auto-anticuerpos para encefalitis autoinmune / Autoantibody panel for autoimmune encephalitis

CONTEXTO CLÍNICO: La encefalitis autoinmune (EA) es un desorden neurológico debilitante que se desarrolla como una encefalopatía rápidamente progresiva y es causada por inflamación cerebral de etiología autoinmune. Se estima que la incidencia anual de encefalitis de cualquier causa en Europa es de 2 a 3 por 100.000 habitantes. De todas las encefalitis, 20% son inmunomediadas y la más común es la encefalitis anti-NMDA (4%). Entre las EA más frecuentes se encuentra la encefalitis anti-NMDA, encefalitis límbica, encefalitis de ganglios basales, síndrome de Morvan, entre otros. Todas estas se han asociado a una seria de auto-anticuerpos ya sean detectados en sangre o en LCR. La EA involucra una serie de enfermedades que son provocadas por auto-anticuerpos dirigidos a epítopes extracelulares de canales de iones, receptores celulares y otras proteínas. La asociación con cáncer es variable en estas patologías y el pronóstico es bueno pudiendo tener efectos reversibles en la función sináptica neuronal. Después de haber excluido las causas más frecuentes de encefalitis como causas infecciosas, se sospecha de una EA cuando el paciente presenta: disminución progresiva de niveles de la conciencia (en días a semanas) con fluctuaciones y alteración de la cognición; alteración de la memoria, especialmente la retención de nueva información; síntomas psiquiátricos; entre otros. Debido a que la sintomatología no es específica, el diagnóstico se realiza con al menos uno de los siguientes: evidencia de nueva lesión focal del sistema nervioso central, convulsiones no explicadas por un desorden convulsivo previo, pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo (LCR) o hallazgos sugestivos de encefalitis por resonancia magnética nuclear. En la mayoría de los casos el tratamiento de la EA (ya sea ante la sospecha de EA o con un diagnóstico establecido) se basa en el manejo con corticoesteroides, plasmaféresis y/o inmunoglobulina G endovenosa. Se postula que la detección de un panel de auto-anticuerpos es una herramienta fundamental para el diagnóstico y evaluación de respuesta al tratamiento para pacientes con encefalitis autoinmune. TECNOLOGÍA: Los auto-anticuerpos involucrados en la fisiopatología de la EA se pueden clasificar según su objetivo en: a) anticuerpos contra antígenos intracelulares como anti-GAD; b) anticuerpos contra receptores de sinapsis como: anti-NMDA, anti-AMPA, anti-GABA, entre otros; c) anticuerpos contra canales de iones como: anti-LGI1, anti CASPR-2; y, d) anticuerpos contra otras proteinas de superficie como: antififisina y anti receptor de la glicina. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del panel de auto-anticuerpos para encefalitis autoinmune. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis[MeSH] OR Limbic Encephalitis[MeSH] OR Autoimmune Encephalitis [tiab]) AND (Autoantibodies[Mesh] OR Autoantibod*[tiab] OR autoantibody panel[tiab]) AND (Sensitivity and Specificity[Mesh] OR Sensitivity[tiab] OR Specificity[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), estudios clínicos aleatorizados controlados, evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron tres estudios observacionales, dos guías de práctica clínica y tres políticas de cobertura. No se encontraron revisiones sistemáticas, estudios clínicos controlados aleatorizados ni evaluaciones de tecnologías sanitarias que evalúen la detección de algún auto-anticuerpo para EA. De los anticuerpos listados en el Anexo 1, sólo se encontró evidencia con suficiente calidad respecto a la utilización de auto-anticuerpo anti-NMDA, anti-LGI1, anti-CASPR2, anti-GABA y anti-AMPA. CONCLUSIONES: La evidencia con respecto a la utilización de auto-anticuerpos para el diagnóstico de encefalitis autoinmune es de baja calidad. No se encontraron estudios clínicos aleatorizados controlados que evaluaran desenlaces clínicos tras un cambio de estrategia terapéutica guiada por auto-anticuerpos. Para la mayoría de los auto-anticuerpos no se encontraron estudios de precisión diagnóstica. Los estudios observacionales seleccionados sólo evidencian asociación entre la frecuencia de detección de diferentes auto-anticuerpos y encefalitis autoinmune. No se encontraron evaluaciones de tecnologías sanitarias que evalúen algún auto-anticuerpo para encefalitis autoinmune. Las guías de práctica clínica recomiendan anti-NMDA para el diagnóstico definitivo de encefalitis anti-NMDA y; auto-anticuerpos anti-LGI1, anti-GABA y anti-AMPA cuando hay un diagnóstico probable de encefalitis límbica.