Ofatumumabe em primeira linha de terapia modificadora do curso da doença para o tratamento da esclerose múltipla recorrente / First-line ofatumumab therapy disease course modifier for the treatment of recurrent multiple sclerosis

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença imunogênica, inflamatória, desmielinizante e neurodegenerativa que acomete a substância branca e a cinzenta do sistema nervoso central (SNC). O quadro clínico se manifesta, na maior parte das vezes, por surtos ou ataques agudos, podendo entrar em remissão de forma espontânea ou com o uso de medicamentos. Denomina-se esclerose múltipla recorrente (EMR) o agrupamento das formas clínicas ativas esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR); esclerose múltipla secundária progressiva (EMSP) e síndrome clinicamente isolada (Clinically Isolated Syndrome - CIS), com presença de recorrências ou sinais radiológicos de atividade de doença, ou seja, as formas que são caracterizadas pela ocorrência de surtos inflamatórios. O tratamento da EM pode ser complexo, com o uso de condutas medicamentosas e não medicamentosas. O objetivo do tratamento medicamentoso é a melhora clínica, o aumento da capacidade funcional, a redução de comorbidades e a atenuação de sintomas. As terapias modificadoras do curso da doença (TMCD) visam a reduzir as células imunogênicas circulantes, suprimir a adesão destas ao epitélio e, consequentemente, reduzir a sua migração para o parênquima e a resposta inflamatória decorrente. As seguint

Eficacia y seguridad de fingolimod en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente con falla al tratamiento con interferón beta / Efficacy and safety of fingolimod in adult patients with relapsing-remitting multiple sclerosis with interferon beta treatment failure

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de fingolimod en el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente con falla al tratamiento con interferón beta. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria y neurodegenerativa del cerebro y la médula espinal, caracterizada por episodios de disfunción neurológica que usualmente presentan recuperación; aunque también puede presentar un curso progresivo gradual. La esperanza de vida de los pacientes con EM es de 7 a 14 años menos que la población general. Más de la mitad de las muertes de pacientes con EM están directamente relacionadas a complicaciones de la enfermedad. Fingolimod, producto farmacéutico de administración oral, es un modulador del receptor de la esfingosina 1-fosfato, que, al ser metabolizado, da lugar al metabolito activo fingolimod fosfato. El metabolito activo actúa como antagonista funcional del receptor S1P, bloqueando la capacidad de los linfocitos de salir de los ganglios linfáticos; lo que produce una redistribución de los linfocitos sin disminución en su número. Este efecto reduciría la infiltración de células linfocíticas patógenas al sistema nervioso central; disminuyendo así la inflamación y lesión del tejido nervioso. A pesar que en EsSalud se dispone de interferón beta-1b para el tratamiento de la EM recurrente-remitente (EMRR) y de interferón beta-1a para pacientes con EMRR que presentan eventos adversos al tratamiento previo con interferón beta-1b, existen pacientes que no logran un control adecuado de la enfermedad con la terapia basada en interferón beta. Por ello, existe el interés de brindar una terapia que disminuya la tasa de recaída anualizada por la EMRR y mejore además la calidad de vida. Así, especialistas de EsSalud consideran que el uso de fingolimod beneficiaría a los pacientes con EMRR y falla al tratamiento con interferón beta. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura científica con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de fingolimod, comparado con la mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con EMRR con falla al tratamiento con interferón beta. Para identificar los documentos de interés para la presente evaluación, se buscó evidencia disponible en las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda en sitios web pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Haute Authorité de Santé (HAS), el portal BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas), y sitios web de organizaciones internacionales en neurología. Adicionalmente, se llevó a cabo una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health e International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud (http://apps.who.int/trialsearch/) para la identificación de estudios que emplearan la tecnología de interés. Finalmente, se revisaron protocolos para revisiones sistemáticas (RS) que pudieran contemplar el uso de la tecnología de interés en el portal PROSPERO del Centre for Reviews and Dissemination de la University of York (https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/) y en el Systematic Review Register del Joanna Briggs Institute Centre (https://joannabriggs.org/resources/systematic_review_register). RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES:  En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de fingolimod en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR) con falla al tratamiento con interferón beta.  Se incluyeron cinco documentos: dos GPC elaboradas por la AAN y la ECTRIMS/EAN, dos ETS realizadas por NICE y SMC, y el análisis post hoc del ECA FREEDOMS. Este ECA fue incluido como evidencia indirecta dado que evaluó a una población más amplia que la población de interés del presente dictamen. Las GPC de la AAN y ECTRIMS/EAN recomiendan el empleo de otra terapia modificadora de la enfermedad, incluyendo dentro las alternativas a fingolimod, en el caso de que no se presente una respuesta favorable a la terapia con una terapia modificadora de la enfermedad en pacientes con EMRR como el interferón beta. Ninguna de estas GPC establece una recomendación específica sobre el uso de fingolimod en pacientes con fallo a la terapia con interferón beta. Las ETS de NICE y SMC recomiendan fingolimod para el tratamiento de la EMRR altamente activa en adultos, solo si los pacientes tienen una tasa de recaída sin cambios o aumentada o recaídas graves en curso en comparación con el año anterior a pesar del tratamiento adecuado con interferón beta, y que la compañía fabricante proporcione fingolimod con una reducción de costo que haga costo-efectivo el empleo de fingolimod en el sistema sanitario británico y escocés. Cabe precisar que este tipo de regulaciones de costo de medicamentos no son extrapolables al sistema sanitario de EsSalud. En el análisis post hoc del ECA FREEDOMS, para el subgrupo de pacientes con EMRR previamente tratados con interferón beta, se observó menor tasa de recaída anualizada en el grupo que recibió fingolimod, comparado al que recibió placebo. No se observó diferencia en la progresión de la discapacidad para pacientes con EMRR previamente tratados con interferón beta entre los grupos de fingolimod y placebo. No se reportaron resultados sobre las pruebas para evaluar discapacidad (EDSS o MSFC), ni resultados de seguridad (eventos adversos). Entre las principales limitaciones del ECA FREEDOMS, este no fue diseñado para evaluar fingolimod en la población de interés del presente dictamen, sino para una población más amplia (pacientes con EMRR sin tratamiento o previamente tratados con interferón beta u otra terapia modificadora de la enfermedad). Dado que los resultados del ECA FREEDOMS para pacientes con EMRR previamente tratados con interferón beta provienen de un análisis post hoc, estos son de tipo exploratorio, no siendo de este modo concluyentes para determinar eficacia. Adicionalmente, el desenlace primario (tasa de recaída anualizada) presenta limitaciones, al ser un desenlace subjetivo, con la posibilidad de introducción de sesgos por parte del evaluador o el paciente. Asimismo, no se dispone de resultados específicos para pruebas de discapacidad como EDSS o MSFC, limitándose la evaluación del beneficio de esta tecnología en los pacientes de interés, siendo que se recomienda que la evaluación del beneficio de una tecnología no solo sea medida desde este desenlace, sino de la conjunción de lo observado en varios desenlaces de eficacia. En cuanto a la seguridad, la ausencia de información sobre eventos adversos en el subgrupo de pacientes con EMRR previamente tratados con interferón beta, no permite establecer conclusiones sobre la seguridad del empleo de la tecnología. Ante la limitada evidencia para la presente evaluación, se consideró la opinión del experto clínico de la institución. El clínico señala que, dado que fingolimod emplea un mecanismo de acción distinto al interferón beta, sería de utilidad para el control de la enfermedad en pacientes con EMRR y falla a interferón beta. Adicionalmente, fingolimod es fácil de administrar comparado al interferón beta, (vía oral comparada a la administración intramuscular o subcutánea del interferón beta 1a y 1b, respectivamente), lo que facilita su administración. Lo descrito por el especialista está en línea con lo descrito por las GPC, las que incluyen a fingolimod como alternativa terapéutica en pacientes con fracaso a terapia con interferón beta u otra terapia modificadora de efecto. De este modo, la evidencia científica disponible a la fecha sugiere que fingolimod tendría un beneficio en pacientes con EMRR con fallo al tratamiento con interferón beta, bajo los siguientes argumentos técnicos: 1) La evidencia indirecta procedente del ECA FREEDOMS sugiere un beneficio favorable para fingolimod en comparación con placebo en pacientes con EMRR; 2) aunque las GPC revisadas en este dictamen no generan recomendaciones para la población de interés de manera específica, se señala a fingolimod como una alternativa en pacientes con una respuesta no favorable al tratamiento previo con alguna terapia modificadora de la enfermedad (como el interferón beta) y 3) el vacío terapéutico (en el sistema sanitario de EsSalud, a la fecha, los pacientes con EMRR y fallo a la terapia con interferón beta no cuentan con una terapia específica disponible). Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de fingolimod en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente con falla al tratamiento con interferón b. La vigencia del presente dictamen es de 1 año, según lo establecido en el Anexo N° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 2 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 2, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 17 artigos e 9 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 10 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 10, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 20 artigos e 16 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 22 de maio de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on May 22, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 21 artigos e 13 protocolos.

Eficacia y seguridad de fingolimod, en comparación con interferón beta 1b, en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente muy activa, de evolución rápida, sin tratamiento previo / Efficacy and safety of fingolimod, in comparison with interferon beta 1b, in adult patients with recurrent remitting multiple sclerosis very fast, without prior treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de fingolimod, en comparación con interferón beta-1b, en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente muy activa, de evolución rápida. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria y neurodegenerativa del sistema nervioso, caracterizada por episodios de disfunción neurológica, siendo variable el grado de recuperación. En general, la esperanza de vida de los pacientes con EM es menor que la de la población general en unos siete a 14 años. Existen diferentes formas de presentación de la enfermedad, siendo la EM con recaída-remisión (EMRR) la más frecuente de todos los tipos (85 % de pacientes con EM debutan con esta presentación). Dentro de los pacientes con EMRR, existe un subgrupo de pacientes con enfermedad severa de rápida evolución (EMRRSRE). Según la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la EMRRSRE es definida por la presencia de EM en pacientes con EMRR con dos o más brotes discapacitantes en un año, y con una o más lesiones realzadas con gadolinio en la resonancia magnética (RM) craneal o un incremento significativo de la carga lesional en T2 en comparación con una RM anterior. La definición de EMRRSRE no figura en las clasificaciones sobre EM revisadas ni en las guías de práctica clínica sobre la enfermedad. Este fenotipo de la EMRR (EMRRSRE) podría requerir de un abordaje terapéutico diferente para la prevención de la progresión del daño neurológico en el curso de la enfermedad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Fingolimod (Gilenya®, Novartis) es un modulador del receptor de la esfingosina 1-fosfato, que, al ser metabolizado, da lugar al metabolito activo fingolimod fosfato. El metabolito en mención se une al receptor 1 de la esfingosina 1-fosfato de los linfocitos, atraviesa la barrera hematoencefálica y se une al receptor S1P1 localizado en las células neurales del sistema nervioso central. Su función como antagonista funcional del receptor S1P es bloquear la capacidad de los linfocitos de salir de los ganglios linfáticos, lo que produce una redistribución de los linfocitos sin disminución en su número. Este efecto resultaría en una reducción de la infiltración de células linfocíticas patógenas (incluyendo células proinflamatorias Th17) al SNC que producirían de otra forma inflamación y lesión del tejido nervioso. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de fingolimod, comparado con interferón beta-1b, en pacientes adultos con EM recurrente remitente muy activa, de evolución rápida sin tratamiento previo. RESULTADOS: En la búsqueda de la evidencia hasta mayo de 2019, no se identificó algún estudio que responda directamente a la pregunta PICO donde se compare fingolimod con interferón beta-1b en la población de interés. Sin embargo, se logró identificar cinco documentos: dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la American Academy of Neurology (AAN) y European Committee of Treatment and Research in Multiple Sclerosis, European Academy of Neurology (ECTRIMS/EAN); dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) realizadas por All Wales Medicines Strategy Group (AWMSG) y Scottish Medicines Consortium (SMC); y un único ensayo clínico aleatorizado (ECA) denominado TRANSFORMS que sirvieron como evidencia indirecta para ayudar a responder a la pregunta PICO de interés, puesto que no incluye de manera precisa a la población ni al comprador de interés. Así este ensayo incluye pacientes con EMRR, pero no específicamente pacientes con EMRRSRE y usa como comparador interferón beta-1a, en vez del interferón beta-1b. No obstante, la evidencia disponible (según el Dictamen preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 023-SDEPFyOTS-DETS-lETSl-2017) sugiere que interferón beta-1a sería útil para retrasar la progresión de la EMRR. Así, el ensayo TRANFORMS evaluó la eficacia y seguridad de fingolimod en comparación con interferón beta-1a en pacientes con EMRR. Este ensayo incluyó a una subpoblación de pacientes con EMRRSRE los cuales fueron evaluados en un análisis post hoc publicado por los autores del ensayo TRANSFORMS. No obstante, hay que tener cautela en la interpretación de los resultados obtenidos en el mencionado ensayo ya que este no fue diseñado para evaluar el uso de fingolimod en la población de interés (EMRRSRE) ni empleó el comparador de interés (interferón beta-1b). Por último, este ECA ha sido utilizado de igual forma como parte de la evidencia de las GPC y ETS incluidas en el presente dictamen. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de fingolimod, en comparación con interferón beta-1b, en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente muy activa, de evolución rápida, sin tratamiento previo.  Las GPC de AAN y ECTRIMS/EAN no brindan recomendaciones específicas para la terapia de pacientes con EMRRSRE, siendo que ambos documentos señalan a interferón beta-1b y fingolimod como terapias modificadoras de la enfermedad útiles en pacientes con EMRR (es decir para una población más grande que la de interés). Ambas GPC utilizaron al estudio TRANSFORMS como evidencia. Sobre las ETS de SMC y AWMSG, ambas agencias recomiendan el empleo de fingolimod para pacientes con EMRRSRE. Las agencias reportan que no existieron diferencias estadísticamente significativas en la tasa de recaída anual ni un mejor perfil de seguridad, en cuanto a eventos adversos serios, del fingolimod comparados con los de interferón beta-1a para pacientes con EMRRSRE, con base en un análisis post hoc de tres ECAs. FREEDOMS, FREEDOMS II y TRANSFORMS. No obstante, la aprobación de uso de fingolimod dada por ambas agencias se condicionó a que los pacientes tengan acceso a un esquema de medicamentos que hagan costo efectivo su empleo. Este escenario no sería compatible con el sistema sanitario de EsSalud, por tratarse de diferentes contextos económicos y sanitarios. El estudio TRANSFORMS representa la mejor evidencia actualmente disponible para responder a la pregunta PICO establecida en el dictamen. Este es un ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, que tuvo como objetivo comparar la eficacia y seguridad de fingolimod con la del interferón beta-1a. El estudio TRANSFORMS se incluyó como evidencia indirecta dado que el ensayo no fue desarrollado para evaluar la tecnología en la población de la pregunta PICO planteada para esta evaluación (EMRRSRE) sino en una población más grande (EMRR). Adicionalmente, si bien el estudio no emplea el comparador de interés (interferón beta-1b), algunos reportes encuentran que las tecnologías interferón beta-1a e interferón beta-1b serían comparables en su eficacia y seguridad en pacientes con EMRR, por lo que los resultados obtenidos en TRANSFORMS pueden tener utilidad para fines del presente dictamen. Por otro lado, cabe señalar que un análisis post hoc del estudio incluyó resultados para pacientes con EMRRSRE sin tratamiento previo. Si bien el estudio TRANSFORMS presentó como resultados una menor tasa de recaída anualizada en el grupo de fingolimod 0.5 mg para población con EMRR, para la población específica de interés (EMRRSRE) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el análisis post hoc del estudio. Además, en el estudio TRANSFORMS se encontraron resultados inconsistentes en cuanto a los puntajes de discapacidad. Si bien se observó una mejora en el puntaje de la escala MSFC esta no se reflejó en los resultados con la EDSS. No obstante, a pesar de existir diferencias estadísticamente significativas con la escala MSFC, en el estudio no se estableció una mínima diferencia clínicamente relevante, lo que limita su interpretación. Adicionalmente, se observó una mayor tasa de eventos adversos serios y discontinuación debido a eventos adversos serios en el grupo de fingolimod, lo que indica que existe una mayor probabilidad de presentar eventos que comprometan la vida de los pacientes en este grupo respecto a los pacientes en terapia con interferón. El estudio no reportó resultados sobre calidad de vida. Entre las principales limitaciones del estudio se encuentran el corto seguimiento del estudio (12 meses), lo que genera incertidumbre sobre los resultados para la tasa de recaídas anualizada, y el no establecer puntos de corte para establecer la mínima diferencia clínicamente relevante para las escalas de discapacidad. De este modo, con la evidencia disponible, no es posible determinar el balance riesgo beneficio del empleo de fingolimod en comparación con interferón beta 1-b en la población de interés (pacientes con EMRRSRE sin tratamiento previo), más aún, fingolimod tendría un peor perfil de seguridad por eventos adversos serios en comparación con interferón. Cabe señalar que para la población general de pacientes con EMRR, las GPC recomiendan el uso de interferón beta-1a e interferón beta-1b, productos farmacéuticos actualmente disponibles en la institución. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, no aprueba el uso de fingolimod en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente muy activa, de evolución rápida.

Fingolimod para el tratamiento de esclerosis múltiple remitente-recurrente / Fingolimod for the treatment of sclerosis multiple sender-recurrent

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Hospital María Auxiliadora, a través de la Gerencia Macro Regional Centro Medio del Seguro Integral de Salud. Tecnología sanitaria: Fingolimod disminuye la infiltración de linfocitos patógenos en el sistema nervioso central reduciendo la inflamación y lesión del tejido nervioso, mediante un mecanismo de antagonismo funcional de los receptores de la esfingosina-1-fosfato (S1P) en los linfocitos. La dosis recomendada es 0,5 mg por vía oral una vez al día. Se han informado como principales eventos adversos (EA) serios infecciones, edema macular y bloqueos auriculoventriculares transitorios, mientras que los EA más frecuentes son dolor de cabeza, elevaciones de enzimas hepáticas, diarrea, tos, gripe, sinusitis y dolor de espalda. Su uso se indica en adultos y pacientes pediátricos mayores de 10 años. Fingolimod cuenta con aprobación de Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos desde el año 2010 para el tratamiento de EMRR. En Perú, cuenta con cuatro registros sanitarios vigentes. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre el uso de fingolimod para el tratamiento de la EMRR. METODOLOGÍA: La pregunta PICO fue la siguiente, P: pacientes con EMRR; I: fingolimod 0,5 mg; C: placebo y otras terapias modificadoras de la enfermedad con registro sanitario vigente en Perú; O: recaídas, progresión de la discapacidad, lesiones observadas en resonancia magnética, calidad de vida y eventos adversos. Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS; la cual se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECAs), revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ECAs, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para RS, la herramienta propuesta por la colaboración RESULTADOS: Se identificó dos RS, cuatro ETS y una GPC que respondieron a la pregunta PICO de interés. En relación a la eficacia, se encontró que la tasa anualizada de recaídas fue significativamente menor con fingolimod frente a placebo a los 6, 12 y 24 meses; pero su reducción fue inferior a la de alemtuzumab y natalizumab. La progresión de discapacidad a los 12 meses fue similar entre fingolimod y placebo, y ligeramente menor que placebo a los 24 meses. A los 3 meses, alemtuzumab, natalizumab, dimetil fumarato, interferón y teriflunomida produjeron menor riesgo de progresión que fingolimod. Fingolimod incrementó significativamente la probabilidad de no presentar lesiones realzadas con gadolinio en resonancia magnética a los 6, 12 y 24 meses; y disminuyó significativamente el promedio de lesiones potenciadas en la secuencia T2 en resonancia magnética a los 12 meses. Finalmente, no se reportaron diferencias significativas en la calidad de vida entre fingolimod y placebo.Cochrane para ECAs y AGREE II para GPC. CONCLUSIONES: -En comparación con placebo, fingolimod produjo efectos significativos sobre la disminución de lesiones cerebrales observadas en resonancia magnética y recaídas, y mejoró ligeramente la progresión de la enfermedad a los 24 meses, sin efectos sobre la calidad de vida; -Alemtuzumab y natalizumab fueron los medicamentos con mayor eficacia en la disminución de recaídas y progresión de discapacidad que fingolimod; -Dos ETS de Reino Unido y Argentina recomiendan fingolimod en EMRR altamente activa refractaria a interferón-ß. La ETS de DIGEMID recomienda dar cobertura a fingolimod. La ETS de Colombia concluye que fingolimod es más eficaz e igual de seguro que placebo; -La GPC del Ministerio de Salud de Chile recomienda fingolimod como terapia de segunda línea, al igual que natalizumab, azatioprina y alemtuzumab; -Una RS fue considerada como nivel de confianza alto y la otra como nivel de confianza bajo. La GPC incluida obtuvo un promedio global de calidad del 87,1%.

Criterios de inicio y suspensión del tratamiento modificador de enfermedad en esclerosis múltiple recurrente remitente / Criteria for initiation and suspension of the disease modifying treatment in relapsing multiple sclerosis sender

CONTEXTO CLÍNICO: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa autoinmune crónica del sistema nervioso central (SNC) que se caracteriza por inflamación, desmielinización y atrofia causando grados variables de disfunción neurológica. Afecta aproximadamente a dos millones de personas globalmente, usualmente adultos jóvenes entre los 20 y 40 años, y es dos a tres veces más frecuente en mujeres que en hombres. Entre los síntomas más frecuentes se incluyen trastornos motores de los miembros, visuales, de coordinación, espasticidad, habla anormal, trastornos deglutorios, fatiga, trastornos intestinales y urinarios, disfunción sexual, y trastornos cognitivos y/o emocionales. Debido a la gran variedad y severidad de los signos y síntomas, la EM es considerada una enfermedad incapacitante, con gran impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus familias. LA TECNOLOGÍA: El tratamiento modificador de la enfermedad (TM) en pacientes con EM constituye um estándar terapéutico en el manejo de la enfermedad, y su objetivo es reducir el número de recaídas, enlentecer la progresión de la disfunción neurológica y demorar la aparición de discapacidad. Entre los medicamentos habitualmente considerados TM, se incluyen los interferones beta 1a/1b, el acetato de glatiramer, la teriflunomida, el dimetil fumarato, el fingolimod y los anticuerpos monoclonales natalizumab y alentuzumab. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de las recomendaciones de inicio, suspensión y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del tratamiento modificador de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Multiple Sclerosis, OR Remitting Relapsing[tiab] OR Relapsing Multiple[tiab] OR Sclerosis Remitting[tiab]) AND (Guideline[pt] OR Practice Guideline[pt] OR Guideline*[ti] OR Guide Line*[tiab] OR Consensus[tiab] OR Recommendation*[ti]) Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron una revisión sistemática (RS), dos informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS), siete guías de práctica clínica (GPC) y ocho informes de políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa, autoinmune crónica y discapacitante que afecta frecuentemente a adultos jóvenes. Las guías de práctica clínicas relevadas coinciden en que los pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente tienen indicación de tratamiento modificador de la enfermedad, aunque ninguna ellas se expide en cuanto al tiempo de duración del mismo. La mayoría considera como criterios de suspensión del tratamiento modificador de la esclerosis múltiple: la preferencia del paciente, desarrollo de esclerosis múltiple secundariamente progresiva (definida como progresión de la discapacidad independientemente de la presencia de recaídas ocasionales), incapacidad para movilizarse sin ayuda (incluye el uso de andador), embarazo o lactancia, fracasso terapéutico o intolerancia a los efectos adversos. Sólo una guía recomienda continuar indefinidamente con el tratamiento en pacientes recibiendo interferón o acetato de glatiramer que estén clínica (discapacidad estable) y radiológicamente estables y no presenten intolerancia. La mayoría de los financiadores relevados incluye dentro de los criterios de inicio la presencia de al menos dos recaídas en los dos años previos y la ausencia de discapacidad motora grave. En relación a la suspensión del tratamiento, la mayoría lo considera en pacientes con fracaso de la terapia luego de un período razonable de prueba, intolerancia a los efectos adversos, embarazo o lactancia, desarrollo de esclerosis múltiple secundariamente progresiva o presencia de discapacidad motora severa persistente por más de seis meses.

Fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer / Fingolimod in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after failure of betainterferone or glatiramer therapy

CONTEXTO: A eslerose múltipla é uma doença inflamatória desmielinizante que comumente causa alterações visuais, fadiga, parestesias, disfunções fonoaudiólogicas, problemas de equilíbrio e coordenação. Estima-se acometer aproximadamente 15/100.000 habitantes no Brasil. O tratamento segundo o protocolo clínico e diretrizes do Ministério da Saúde (PCDT) inclui como alternativas, betainterferonas, acetato de glatirâmer, natalizumabe e fingolimode. A terapia é iniciada com uma das betainterferonas ou acetato de glatirâmer. Pacientes com falha terapêutica a ambos os tratamentos podem fazer uso do natalizumabe. Já o fingolimode, foi incorporado ao SUS após recomendação da Conitec do ano de 2013, apresenta-se como uma quarta opção de tratamento aos pacientes que não estejam aptos ao uso do natalizumabe. Tal recomendação teve suporte não apenas nos dados de ensaios clínicos, como também com o surgimento de relatos de casos e seguimento pós-terapêutico sugerindo um risco aumentado de bradicardia nas primeiras horas de uso e a ocorrência de alguns casos de uma reação extremamente grave, a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). Neste contexto, novos dados podem auxiliar a avaliação do posicionamento das terapias para EMRR no SUS. TECNOLOGIA: cloridrato de fingolimode (GilenyaTM). INDICAÇÃO: tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente, após falha terapêutica de betainterferona ou acetato de glatirâmer. PERGUNTA: O fingolimode é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente quando utilizado anteriormente ao natalizumabe após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Após a realização de buscas nas bases de dados, foram localizadas 410 citações, das quais 74 resumos de congresso e 255 publicações na íntegra e não duplicadas, incluindo meta-análises de comparação indireta, ensaios clínicos e estudos observacionais. Após a consideração das limitações metodológicas, o conjunto de evidências apresenta certa consistência no suporte de que a troca pela terapia com fingolimode em um cenário de falha terapêutica aos medicamentos modificadores da doença injetáveis (MMDi) apresenta benefícios clínicos potenciais. Com destaque, três estudos de coortes ambulatoriais, chegando a um total de 1.224 pacientes incluídos nas análises, demonstram que a troca por fingolimode. está associada a reduções significativas na incidência de surtos, na taxa anualizada de surtos e na progressão de incapacidade. Os valores observados nesses desfechos refletiram uma redução absoluta das incidências de cerca de metade do observado nos grupos de comparação (11,10% no fingolimode vs. 22,2% com MMDi, por exemplo). Apesar dos estudos demonstrarem benefícios ao reduzirem a descontinuação do tratamento com o uso do fingolimode, inclusive por motivos de falta de eficácia e efeitos adversos, a magnitude do desfechos de persistência no tratamento variou de uma grande diferença após 2 anos de uso (85% no fingolimode vs. 56 % em MMDi, por exemplo) a uma diferença estatisticamente não significante de acordo com a coorte estudada. Tais evidências devem ser consideradas sob a ótica de estudos observacionais, com impacto de perdas e possível confundimento residual. Contudo, deve-se considerar que nesses estudos se buscou mitigar os efeitos de confusão com o uso de técnicas estatísticas (escores de propensão), além de possuírem melhor validade externa ao representarem indivíduos em um contexto ambulatorial mais fidedigno ao estudo da efetividade de intervenções nos Sistemas de Saúde. Estudos de acompanhamento de até 7 anos confirmam um perfil de efeitos adversos adequado ao previsto pelos ensaios clínicos iniciais e nas orientações de bula. A incidência de LMP acompanhada até o momento é consideravelmente inferior àquela observada com natalizumabe (6 casos em cerca de 119.000 pacientes expostos vs. 588 em cerca de 142.000 indivíduos expostos, respectivamente). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir dos custos menores em comparação ao natalizumabe na população estimada, calculou-se uma possível economia de recursos da ordem de R$ 600 mil no primeiro ano até R$ 3 milhões no quinto ano após a incorporação da recomendação. O modelo de impacto orçamentário também deve ser interpretado com cautela, sobretudo, pela escolha pouco agressiva de difusão da tecnologia ao longo dos anos, reduzindo o impacto da mudança de terapias com custos menores, na primeira linha de tratamento, para o fingolimode. Não foram realizadas análises de sensibilidade. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Após discussão sobre as evidências apresentadas e suas limitações, na 48ª reunião da CONITEC, realizada na data de 01/09/2016, o plenário considerou que o fingolimode não se apresenta como uma opção custo-efetiva para a indicação solicitada de primeira falha terapêutica no tratamento da esclerose múltipla remitente-recorrente. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 26/2016 entre os dias 13/09/2016 e 03/10/2016, foram recebidas 134 contribuições técnico-científicas e 636 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela sociedade e novas análises realizadas, sobretudo, em relação às ressalvas sobre a necessidade de revisão das linhas de tratamento atualmente preconizadas pelo SUS e a disponibilidade de um medicamento genérico do fingolimode, a Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Recomendar a incorporação do fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer, conforme revisão e atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, considerando critérios de atividade da doença . Foi assinado o Registro de Deliberação nº 239/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE. DECISÃO: Incorporar o fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. A decisão foi dada pela Portaria SCTIE-MS nº 14 publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 50, de 14 de março de 2017, pág. 53.(AU)

Fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer / Fingolimode in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after failure of betainterferone or glatiramer therapy

A eslerose múltipla é uma doença inflamatória desmielinizante que comumente causa alterações visuais, fadiga, parestesias, disfunções fonoaudiólogicas, problemas de equilíbrio e coordenação. Estima-se acometer proximadamente 15/100.000 habitantes no Brasil. O tratamento segundo o protocolo clínico e diretrizesdo Ministério da Saúde (PCDT) inclui como alternativas, betainterferonas, acetato de glatirâmer, natalizumabe e fingolimode. A terapia é iniciada com uma das betainterferonas ou acetato de glatirâmer. Pacientes com falha terapêutica a ambos os tratamentos podem fazer uso do natalizumabe. Já o fingolimode, foi incorporado ao SUS após recomendação da Conitec do ano de 2013, apresenta-se como uma quarta opção de tratamento aos pacientes que não estejam aptos ao uso do natalizumabe. Tal recomendação teve suporte não apenas nos dados de ensaios clínicos, como também com o surgimento de relatos de casos e seguimento pós-terapêutico sugerindo um risco aumentado de bradicardia nas primeiras horas de uso e a ocorrência de alguns casos de uma reação extremamente grave, a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). Neste contexto, novos dados podem auxiliar a avaliação do posicionamento das terapias para EMRR no SUS. Pergunta: O fingolimode é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com escleros e múltipla remitente- recorrente quando utilizado anteriormente ao natalizumabe após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer? A evidência atualmente disponível sobre efetividade e segurança do fingolimode frente ao natalizumabe, betainterferonas e acetato de glatirâmer é baseada em estudos de revisão sistemática com comparação indireta de ensaios clínicos e estudos observacionais em contexto de vida real com tempos de seguimento relevantes.Seus dados sugerem que o fingolimode não seja uma opção superior ao natalizumabe em termos de efetividade, mas com potenciais benefícios clínicos frente às terapias disponíveis nas primeiras linhas de tratamento (betainterferonas e glatirâmer).Tais evidências com maior validade externa devem ser consideradas com cautela devido às relevantes perdas e potencial confundimento residual. O seguimento por longo prazo tem demonstrado ser uma opção com risco de LMP muito menor que o natalizumabe, assim como apresenta um perfil de segurança consistente com as previsões em bula desde que seja realizado o monitoramento rígido no início do tratamento e acompanhamento terapêutico. Os membros da CONITEC presentes na 52ª reunião do plenário do dia 02/02/2017 deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer, conformerevisão e atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, considerando critérios de atividade da doença. A Portaria Nº 14, de março de 2017 - Torna pública a decisão de incorporar o fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Fingolimode para o tratamento da esclerose múltipla (2012) / Fingolimod for the treatment of multiple sclerosis (2012)

A DOENÇA: A Esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune que acomete o sistema nervoso central (SNC), mais especificamente a substância branca, causando desmielinização e inflamação. Afeta usualmente adultos na faixa de 18-55 anos de idade, mas casos fora destes limites têm ocorrido. No Brasil, sua taxa de prevalência é de aproximadamente 15 casos por cada 100.000 habitantes. Há quatro formas de evolução clínica: remitente-recorrente (EM-RR), primariamente progressiva (EM-PP), primariamente progressiva com surto (EM-PP com surto) e secundariamente progressiva (EM-SP). A forma mais comum é a EM-RR, representando 85% de todos os casos no início de sua apresentação. A forma EM-SP é uma evolução natural da forma EM-RR em 50% dos casos após 10 anos do diagnóstico (em casos sem tratamento ­ história natural). As formas EM-PP e EM-PP com surto perfazem 10%-15% de todos os casos. O quadro clínico se manifesta, na maior parte das vezes, por surtos ou ataques agudos, podendo entrar em remissão de forma espontânea ou com o uso de corticosteroides (pulsoterapia). Os sintomas mais comuns são neurite óptica, paresia ou parestesia de membros, disfunções da coordenação e equilíbrio, mielites, disfunções esfincterianas e disfunções cognitivo-comportamentais, de forma isolada ou em combinação. Recomenda-se atentar para os sintomas cognitivos como manifestação de surto da doença, que atualmente vem ganhando relevância neste sentido.O diagnóstico é baseado nos Critérios de McDonald revisados, sendo o diagnóstico diferencial bastante amplo e complexo. Estes critérios são os adotados pela comunidade científica mundial para o diagnóstico de esclerose múltipla. O tratamento é preconizado apenas para as formas EM-RR e EM-SP, pois não há evidência de benefício para as demais. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla do Ministério da Saúde publicado em setembro de 2010 preconiza as betainterferonas e glatirâmer como primeira escolha e recomenda que o natalizumabe seja iniciado somente em casos refratários tanto a betainterferonas quanto a glatirâmer. A TECNOLOGIA: Fingolimode - Indicação proposta: tratamento de primeira linha para o tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente recorrente. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Além da análise dos estudos apresentados pelo demandante, a Secretaria-Executiva da CONITEC realizou busca na literatura por artigos científicos, com o objetivo de encontrar Revisões Sistemáticas e Ensaios Clínicos Randomizados (ECR), estudos que são considerados a melhor evidência para avaliar a eficácia de uma tecnologia usada para tratamento. As bases pesquisadas foram Medline (via PubMed), The Cochrane Library (via Bireme) e CRD (Centre for Reviews and Dissemination). Os termos utilizados na busca foram "multiple sclerosis", "fingolimod". Foram considerados os estudos publicados até o dia 11/04/2012, nos idiomas inglês, português ou espanhol. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 1ª reunião extraordinária do plenário do dia 04/07/2012, por unanimidade, ratificaram a deliberação de não recomendar a incorporação do medicamento Fingolimode para o tratamento da Esclerose Múltipla. DECISÃO: PORTARIA SCTIE/MS N° 25, de 13 de setembro de 2012 - Torna pública a decisão de não incorporar o medicamento fingolimode para o tratamento da Esclerose Múltipla no Sistema Único de Saúde (SUS).